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9月26日,为进一步明确化学仿制药晶型研究相关技术要求,CDE发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见稿)》  多晶型现象在固体化学药物中比较常见。研究发现,药物的不同晶型可能表现出不同的机械学、热力学、物理学和化学的特性,进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性等。 近年来药物晶型研究越来越广泛,但是目前国内除了中国药典2020年版四部9015通则中对晶型的研究和控制方法进行了介绍,尚无明确的指导原则用于指导仿制药研发和生产过程中晶型的研究。国际上,仅FDA于2007年7月颁布仿制药晶型研究指导原则,ICH Q6A中对何时和如何监测和控制新原料药和新药制剂的多晶型提供了指导,欧洲药典10.0版中对多晶型进行了具体阐述、WHO于2018年12月发布多晶型草案。 本次指导原则(征求意见稿)主要内容包括概述、总体考虑、仿制药研发中晶型问题的关注点、药物晶型的表征和控制、决策树、名词解释及参考文献七个部分。 在第三部分仿制药研发中晶型问题的关注点中主要围绕晶型与生物利用度/生物等效性、晶型与制剂工艺、晶型稳定性等方面阐述。在第四部分药物晶型的表征和控制,提到了晶型表征及常用的定量方法,所提及的表征方法多数仅能反映不同晶型某一方面的物理性质,因此,申请人应结合申报品种和拟采用晶型的特点等选择适宜的方法对晶型进行表征。此部分主要参照...
发布时间: 2021 - 11 - 04
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共无定形药物递送系统在制药领域研究已久,对于难溶性药物而言,通过原料药的无定形性质可以提高药物的溶出度,来提高药物的口服生物利用度。伴随组合化学和高通量筛选在药物研发中的应用,目前有40%以上的候选药物存在溶解度差的问题,这类药物在生物药剂学分类系统中属于Ⅱ类,因此寻找改善该类药物溶解度的方法成为了药物制剂处方前研究的重点内容。与晶型药物相比,无定形药物的特征是长程无序而短程有序,因而其表面自由能较大,粒子表面易水化,水化膜的反絮凝作用使药物更易分散,从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率,提高药物的生物利用度。但无定形属于热力学高能态,在制备、储存和给药等过程中易发生转晶,存在较为严重的稳定性问题。 共无定形(图源参考资料[2])基于无定形药物的不稳定性缺点和药物共晶的单相二元体系理念,出现了另一种新的药物固体形态-共无定形。它是一种单相无定形二元体系,其DSC(差示扫描量热仪)图谱特征显示单一玻璃态转变温度(Glass transition temperature)。在共无定形物中,两种不同组分会干扰这种分子短程有序,有利于不同分子之间形成分子间相互作用。再结晶必须打破混合物中的分子间键,重新排列分子,随后在晶格中建立长程有序,在共无定形中这种反应持续时间较长,因此将会降低共无定形再结晶的可能性,从而延长共无定形的物理稳定性。共无定形体系的稳定性机制及优势(图源参考资料...
发布时间: 2021 - 10 - 18
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“ 相较于创新药而言,改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验,相较于创新药的高投入、长周期、高风险,改良新药的周期及资金投入都要降低许多。基于改良型新药的注册分类,化药的晶型创新或许将成为突破口。”药物基本信息左旋米那普仑(levomilnacipran,商品名Fetzima),左旋米那普仑为米那普仑的左旋对映异构体,由美国森林实验室制药公司(Forest Laboratories,Inc(Allergan))和法国皮埃尔法布雷医药公司共同研制开发。2013年7月在美国获批上市,上市剂型为口服缓释胶囊,规格为20mg、40mg、80mg和120mg。在美国适用于治疗成人重度抑郁症(MDD),这也是经FDA批准在美国上市的第4种5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRIs)。 左旋米那普仑对人体内的5-羟色胺和去甲肾上腺素有较强的亲和力,而对其他如组胺、肾上腺素和胆碱受体无亲和作用,因此具有较好的选择性和较低的副作用。可减少抗抑郁药物常见的不良反应,如注意力下降、疲乏和懒散等,具有更好的临床疗效,在当前主流抗抑郁药无效或者不能耐受SNRIs类药物治疗时具有明显的临床优势。同时,该药的III期临床试验显示,盐酸左旋米那普仑在改善抑郁症状方面的表现优于安慰剂,且对治疗结果与年龄、性别和种族之间并未表明任何差异响应。由于左旋米那普仑较高的药用价值,针对现有的左旋米那...
发布时间: 2021 - 09 - 07
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通常,结晶的外观形态被称为晶癖,也叫晶习,有针状、层状、棒状、棱状和块状等。由于外界结晶条件的影响,导致某些晶面的优先生长或者对不同晶面生长的抑制,使结晶的分子不能均匀到达不同的结晶面,产生不同的外观形状,即晶癖。因此会出现不同的晶型具有相同的晶癖或相同的晶型具有不同的晶癖。此外,生长速率取决于杂质分布、温度、溶剂、混合和过饱和度,并且对于每一个晶面的重要性都会不同。因此,这些变量的任何改变都可能导致晶癖的不同。在结晶过程中,加入添加物可以促进或抑制结晶生长,少量添加物还可以通过和特定结晶面结合的方式改变结晶的晶癖。 图:部分不同的晶癖  晶癖影响晶癖的因素?晶体的形状可以通过改变结晶工艺参数来制备,包括冷却和搅拌速率、结晶溶剂以及助溶剂或添加剂的加入。影响晶癖的因素一般有:过饱和度、冷却速度、搅拌速度、溶剂和结晶溶剂性质、杂质等。晶癖的可压性、流动性等对于片剂加工性能有着密切的关系。 针对晶癖的研究有助于保持原料药的性质,确保制剂批次间的性能稳定。 晶癖对制剂有哪些影响?结晶的表面形状不同,溶出速度也不同。同时,药物的晶癖对药物(特别是混悬剂)的稳定性有很大影响,比如对称的圆柱状碳酸钙比不对称的针状碳酸钙微粒的混悬剂稳定,后者静置下沉后易结成饼块,而前者沉降后不结块。此外,重要的是要认识到药物的不同晶体形状不一定具有不同的物理特性...
发布时间: 2021 - 09 - 03
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在进行仿制药一致性评价时,药物中原料药晶型与粒径研究是不可以忽略的部分。一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性,包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理或生产,同时影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。一般而言,仿制药中常规的晶型研究大多是通过PXRD方法确证API的晶型,与原研晶型图谱做对比,随后通过PXRD检测自制制剂中API的晶型,再与原研图谱做对比。通过图谱对比,判断自制制剂中API与原研API晶型是否一致。若不一致,则需通过其他实验数据证明对药物质量和疗效无影响,但是晶型不一致的高风险因素太多,目前大多数企业都选择证明其晶型一致。部分药物还需要进行粒径研究,常规粒径检测主要是通过激光粒度仪测定原料药(包含未处理、过筛、粉碎等各类原料药)的粒径,通过测定其不同粒径,随后考察不同粒径的自制制剂对溶出的影响。根据指导原则要求,确定可接受的粒径分布范围,保证中试批次及申报批次的原料药粒径符合要求。#01晶型研究部分部分药品中API的晶型鉴定具有一定的难度,需要根据药物特点,确定检测方法,提高鉴定技术水平,确保药品中原料药的晶型状态保持一致,实现药品疗效的可控。对于药物API占比较低、PXRD中辅料干扰严重、存在混晶、制剂规格小等各类实际问题时,针对晶型的研...
发布时间: 2021 - 08 - 01
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