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无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。对于无定形状态的研究比晶型状态稍晚。因检测难度的限制,对其结构的研究也是最近十几年才渐渐清晰。过去通常认为无定形状态不存在晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而,最新的研究表明,无定形状态并不一定是完全不具有结构的。无定形状态与晶型的显著差别是不具有三维空间的长距离周期性结构,但是可能具有短距离的三维周期性结构。在工业生产中,化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规仪器难以检测到这种少量的无定形。虽然这种无定形含量很低,但极有可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性,从而导致整个开发失败。“千里之堤溃于蚁穴”。因此,即便是针对少量存在的无定形的定量分析,在药品研发、生产的过程中也有着至关重要的作用。无定形鉴别与定量无定形的定性与定量分析相比于晶型更为复杂。不同方法得到的无定形产物,其性质、形态及稳定性都可能存在明显差异。例如在工业生产过程中,研磨和粉碎可能在结晶固体表面产生少量的无定形。由于其亚稳态性质,引入无定形很可能会引发许多潜在的问题。药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量...
发布时间: 2020 - 08 - 29
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溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求:predictive(预测性)comparative(可比性)discriminatory(可辨识性)and reproducible(可重复性)。如何达到上述四个基本要求?这需要建立在我们对药物溶出性质的深入理解、对药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化的充分掌握,以及对各种物化性质对溶出曲线的影响的充分考虑之上。最关键的,对于不同的药物,其溶出曲线的影响参数不完全一致。对于同一药物,晶型会影响其溶出速率,在不考虑其他因素下溶出最快的是无定形。稳定型药物结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形状态溶出速度较快,但可能会在贮存中或服用后发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。药物溶解度与药物溶出药物本身的溶解度是影响药物溶出的重要因素。药物溶解和吸收的速率和程度取决于药物活性成分的性质和制剂的性质。药物被吸收前需经历溶出与扩散过程,药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程,药物溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积,药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般制剂常选择多晶型药物中的亚稳定型(溶解度更大),或无定形(溶解时不必克服晶格能,故溶出快)[1]对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂,因溶出往往为吸收过程的限速过程,制剂溶出特性可以影响药物的吸收从而影响疗效和安全性。溶出的过慢或...
发布时间: 2020 - 08 - 22
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我国是医药生产大国,从化学药品产量来看,在医药制造市场规模不断扩大的大背景下,2018年1-12月全国化学品原药产量为282.3万吨,2020年化学药市场的销售额也将会占整个医药市场的49%。在制药工业中,超过大半的药物以晶体形式存在,85%以上的生产过程中都含有结晶操作。在原料药(API)的生产过程中,结晶是固体原料药最后的必经步骤,结晶过程使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型,因此药物开发过程中的结晶工艺方法是一道很重要的工序。(数据来源中商产业研究院数据库)结晶工艺对药物晶型的影响结晶是指物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。药物在结晶时,如果采用不同的溶剂和工艺,则药物分子在晶胞的排列数目、位置及点阵形式不一样,形成不同的晶体结构。晶型的不同晶格导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都不相同。对于结晶产品,一般从纯度、晶型、晶习、粒度分布、溶解速度等几个指标来判断结晶质量。通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制,以达到提高药效和生物活性的目的。图:结晶过程的固态性质与药物特性的关系图源:韩金玉,颜迎春,常贺英,et al.新型药物结晶技术[J].化工进展,2002,21(12):945-948.结晶工艺开发流程第一步:确定产品目标品质第二步:科学分析结晶体系第三步:设计工艺框架第四步:确定安全操作范围第五步:在安全操作范围内工艺细节下图是结晶工艺流程...
发布时间: 2020 - 08 - 08
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本文案例:咪唑斯汀缓释片晶型鉴定在仿制药一致性评价研究工作中,制剂中API的晶型研究是非常重要的一个环节,国家药品监管机构要求固体制剂多晶型药物的研究者对制剂中的主药成分在研制、生产和贮存过程中的晶型进行表征固体制剂多晶型药物仿制药一致性评价研究工作中,需对自制制剂和参比制剂中主药晶型的一致性进行研究。药物晶型表征的分析方法有很多样,其中X射线粉末衍射法是对药物晶型进行直接检测的常规手段,但对于制剂中API含量占比较低的情况,特别是处方中辅料组分对主药PXRD检测有干扰时,这项工作则具有极大挑战。尽管在自制制剂API的晶型研究中可以通过人为提高API的含量来减小辅料的干扰,从而提高检测准确程度,但此方法不适用于仿制药中对原研制剂的反向研究。另一方面,使用X射线粉末衍射法判定固体制剂中活性成分的晶型时,不可避免需要对制剂进行研磨处理,此过程有可能造成晶型转变,进而导致晶型判定结果出现偏差。拉曼光谱技术在此时的优势就可以凸显出来优势1 通常API因含有π电子而高度可极化,同时大多数辅料如纤维素和淀粉因仅含σ键而不具有可极化性,所以API的拉曼信号强度会高于辅料。2 拉曼光谱技术具有更低的检测限(拉曼激光束聚焦的部位通常为0.2-2mm,微量的样品即可满足测定需要)。3 拉曼光谱测定时不需要对制剂进行研磨或脱水处理,可极大程度避免前处理造成的转晶。此外,水分子的拉曼散射非常微弱...
发布时间: 2020 - 08 - 04
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药物制剂的开发需要耗费非常多的时间和精力,在药品研发的整个生命周期中,药品的质量是最关键的步骤之一,药品从研发到上市所涉及的研究与技术都要求快速且创新的鉴定技术。针对药物晶型的研究中,大多数都是基于非光谱法(如X粉末衍射法、差示扫描量热法、热重分析法等),这些分析方法有其特定的优势,但在某些情况下也存在局限性。因此,作为一种补充,基于光学技术的分析方法越来越受到重视,拉曼光谱在药物晶型研究方面的应用也越来越广泛。拉曼光谱只需少量样品且不破坏样品,快速且方便的对药物进行检测与分析,可实现药物晶型无损研究,因此特别受到分析人员的青睐。关于拉曼光谱检测技术基本理论知识:光散射是自然界常见的现象,当一束光照射在物质上时,大部分的光被物质反射或透过物质,另一部分光被物质向四周散射。拉曼光谱是一种无损的光散射分析技术,激光光源的高强度入射光被分子散射时,大多数散射光与入射激光具有相同的波长(颜色),不能提供有用的信息,这种散射称为瑞利散射。然而,还有极小一部分(大约1/109)散射光的波长(颜色)与入射光不同,其波长的改变由测试样品(所谓散射物质)的化学结构所决定,这部分散射光称为拉曼散射。激光拉曼光谱仪系统由一个或多个激光波长作为激发光源,激光束通过激光传输光路引到被测样品上,并通过显微镜投聚焦到一点,激光激发出样品的拉曼散射信号通过仪器中的信号光路送到光谱仪,分光得到光谱,最后由光谱仪出口...
发布时间: 2020 - 07 - 27
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