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在制剂的研究中,药物固体形态的选择是要考虑的重要因素,药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。在药物处方研究前阶段,需要根据药物的性质及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。因为溶剂化物、盐等种类少或适用的药物少而在应用上受到一定限制,所以种类多、适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态,近年来也受到越来越多的关注。药物共晶共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。同时,对于一些在相关法律和专利中保护的药品,共晶可以摆脱制约,达到专利保护的突破。因此,筛选最佳的药物固体性质在药物研究及临床应用上具有重要作用。已上市的部分代表性共晶药物:研究意义共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等,另外,共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。图:共晶研发过程图源:陈学文, 宋菊, 唐海谊,等. 药物共晶筛选与理化性质研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2012,43(008):703-708. 共晶筛选技术共晶制备在进行共晶筛选研...
发布时间: 2020 - 07 - 21
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药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响,是影响药品质量的重要因素之一,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求,为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量(特别是容易发生转晶变化的晶型),从而更为精准的控制药品的质量,对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。对于企业而言,药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外,在知识产权方面,药物晶型专利也是重点关注的内容,如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型,可以作为附加专利,延长药物的专利保护期,晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1X-射线衍射法(X-ray diffraction)X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法,已广泛应用于不...
发布时间: 2020 - 07 - 21
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关于药物多晶型筛选方法,有许多常用的技术被设计用来揭示所有亚稳态和低能量的多晶型形式,包括溶剂蒸发结晶;反溶剂结晶;缓慢和快速冷却饱和API溶液来诱导沉淀;以及固体API成晶浆。大量不同极性和化学成份的溶剂和共溶剂以及温度的变化都被纳入设计以评估对反应物晶型的影响。这些方法均已纳入我们的多晶型筛选体系中,在整个制药行业也属于典型的方法。晶型筛选在制药研究中的阶段分布早期阶段:在预制剂的早期阶段进行彻底、可靠的晶型筛选是至关重要的,筛选的目的是尽可能地找到更多的晶型,并确定最适合、稳定的晶型进行研究。然而,无论进行多么彻底的筛选,仍然存在一个不可避免的问题: 是否真的找到了最稳定的形式?没有科研人员或专家学者能够给出100%确信的答案,因为亚稳态晶型可能在相对较长的时间内保持它们的晶型结构。二次阶段:在药物的二次生产过程中,活性药物成分(API)可能发生工艺诱导转化,并可能发现新的固体形态。通常来说,在制剂工艺过程中遇到的多种情况都可能引发药品晶型转晶的发生,最终可能导致药品质量的变化,比如来自温度(干燥阶段)、压力(研磨、压缩)或者水和溶剂(如湿法造粒)影响。多晶型水合物/溶剂化物的筛选在药物开发过程中的早期筛选阶段,针对可能形成的水合物/溶剂化物的研究也是非常重要的部分。研究最多的亚稳态晶型之一就是水合物。水合物是指水分子进入药物晶型的内部结构,与原晶型分子形成氢键,从...
发布时间: 2020 - 07 - 14
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药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响,是影响药品质量的重要因素之一,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求,为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量(特别是容易发生转晶变化的晶型),从而更为精准的控制药品的质量,对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。对于企业而言,药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外,在知识产权方面,药物晶型专利也是重点关注的内容,如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型,可以作为附加专利,延长药物的专利保护期,晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1X-射线衍射法(X-ray diffraction)X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法,已广泛应用于不...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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您是否遇到过这类问题?药物原料到制剂成品,是否出现API晶型受制剂工艺影响而发生转变?那您了解如何确定晶型发生改变的原因吗?知道什么原因导致药品质量不稳定?制剂工艺怎么影响晶型稳定性的?带着这类问题,我们来了解下药物晶型~药物晶型研究的意义自从1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型,国内外开始逐渐重视药物多晶型的研究。药物的多晶型现象指某一化合物分子在固态时因晶体排列方式和填充方式的不同,形成不同的晶体状态。同一种药物不同晶型间可能存在显著的理化性质差异,这些差异可能会对药物的生物利用度、稳定性、药效及安全性产生影响,这些已成为国际制药领域的共识。例如在药品行业,甾醇类、磺胺类和巴比妥类药物中,由于多晶型体的不同,药效差别就很大。据统计,化学药中50%以上品种存在晶型问题,而临床药品中约80%以固体形式给药,因此固体药物中的多晶型问题更加不容忽视。除了对药品质量方面的直接影响,药物晶型专利还可以为原研药企获得更长时间的垄断,带来丰厚的收益,当某一药物的晶型专利过期时,该药物的其他晶型专利可以延长该药品的专利有效期,可为企业创造持续的利润。而通过研发不同的药物晶型并申请专利,仿制药企业也可以获得在市场上的一席之地。 众所周知,新药的开发意味着投入大、周期长、风险性高,若因为临床前研究不够透彻,导致上市前被迫退市,对于企业而言,损失与遗憾是最大的。例如Ab...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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