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无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。对于无定形状态的研究比晶型状态稍晚。因检测难度的限制,对其结构的研究也是最近十几年才渐渐清晰。过去通常认为无定形状态不存在晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而,最新的研究表明,无定形状态并不一定是完全不具有结构的。无定形状态与晶型的显著差别是不具有三维空间的长距离周期性结构,但是可能具有短距离的三维周期性结构。在工业生产中,化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规仪器难以检测到这种少量的无定形。虽然这种无定形含量很低,但极有可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性,从而导致整个开发失败。“千里之堤溃于蚁穴”。因此,即便是针对少量存在的无定形的定量分析,在药品研发、生产的过程中也有着至关重要的作用。无定形鉴别与定量无定形的定性与定量分析相比于晶型更为复杂。不同方法得到的无定形产物,其性质、形态及稳定性都可能存在明显差异。例如在工业生产过程中,研磨和粉碎可能在结晶固体表面产生少量的无定形。由于其亚稳态性质,引入无定形很可能会引发许多潜在的问题。药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量...
发布时间: 2020 - 08 - 29
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溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求:predictive(预测性)comparative(可比性)discriminatory(可辨识性)and reproducible(可重复性)。如何达到上述四个基本要求?这需要建立在我们对药物溶出性质的深入理解、对药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化的充分掌握,以及对各种物化性质对溶出曲线的影响的充分考虑之上。最关键的,对于不同的药物,其溶出曲线的影响参数不完全一致。对于同一药物,晶型会影响其溶出速率,在不考虑其他因素下溶出最快的是无定形。稳定型药物结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形状态溶出速度较快,但可能会在贮存中或服用后发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。药物溶解度与药物溶出————————————————————————————药物本身的溶解度是影响药物溶出的重要因素。药物溶解和吸收的速率和程度取决于药物活性成分的性质和制剂的性质。药物被吸收前需经历溶出与扩散过程,药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程,药物溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积,药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般制剂常选择多晶型药物中的亚稳定型(溶解度更大),或无定形(溶解时不必克服晶格能,故溶出快)[1]对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂,因溶出往往为吸收过程的限速过程,制剂溶出...
发布时间: 2020 - 08 - 22
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我国是医药生产大国,从化学药品产量来看,在医药制造市场规模不断扩大的大背景下,2018年1-12月全国化学品原药产量为282.3万吨,2020年化学药市场的销售额也将会占整个医药市场的49%。在制药工业中,超过大半的药物以晶体形式存在,85%以上的生产过程中都含有结晶操作。在原料药(API)的生产过程中,结晶是固体原料药最后的必经步骤,结晶过程使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型,因此药物开发过程中的结晶工艺方法是一道很重要的工序。(数据来源中商产业研究院数据库)结晶工艺对药物晶型的影响结晶是指物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。药物在结晶时,如果采用不同的溶剂和工艺,则药物分子在晶胞的排列数目、位置及点阵形式不一样,形成不同的晶体结构。晶型的不同晶格导致了它们在溶解度、熔点、稳定性等物理化学性质上的表现都不相同。对于结晶产品,一般从纯度、晶型、晶习、粒度分布、溶解速度等几个指标来判断结晶质量。通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制,以达到提高药效和生物活性的目的。图:结晶过程的固态性质与药物特性的关系图源:韩金玉,颜迎春,常贺英,et al.新型药物结晶技术[J].化工进展,2002,21(12):945-948.结晶工艺开发流程第一步:确定产品目标品质第二步:科学分析结晶体系第三步:设计工艺框架第四步:确定安全操作范围第五步:在安全操作范围内工艺细节下图是结晶工艺流程...
发布时间: 2020 - 08 - 08
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药物制剂的开发需要耗费非常多的时间和精力,在药品研发的整个生命周期中,药品的质量是最关键的步骤之一,药品从研发到上市所涉及的研究与技术都要求快速且创新的鉴定技术。针对药物晶型的研究中,大多数都是基于非光谱法(如X粉末衍射法、差示扫描量热法、热重分析法等),这些分析方法有其特定的优势,但在某些情况下也存在局限性。因此,作为一种补充,基于光学技术的分析方法越来越受到重视,拉曼光谱在药物晶型研究方面的应用也越来越广泛。拉曼光谱只需少量样品且不破坏样品,快速且方便的对药物进行检测与分析,可实现药物晶型无损研究,因此特别受到分析人员的青睐。关于拉曼光谱检测技术基本理论知识:光散射是自然界常见的现象,当一束光照射在物质上时,大部分的光被物质反射或透过物质,另一部分光被物质向四周散射。拉曼光谱是一种无损的光散射分析技术,激光光源的高强度入射光被分子散射时,大多数散射光与入射激光具有相同的波长(颜色),不能提供有用的信息,这种散射称为瑞利散射。然而,还有极小一部分(大约1/109)散射光的波长(颜色)与入射光不同,其波长的改变由测试样品(所谓散射物质)的化学结构所决定,这部分散射光称为拉曼散射。激光拉曼光谱仪系统由一个或多个激光波长作为激发光源,激光束通过激光传输光路引到被测样品上,并通过显微镜投聚焦到一点,激光激发出样品的拉曼散射信号通过仪器中的信号光路送到光谱仪,分光得到光谱,最后由光谱仪出口...
发布时间: 2020 - 07 - 27
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在制剂的研究中,药物固体形态的选择是要考虑的重要因素,药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。在药物处方研究前阶段,需要根据药物的性质及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。因为溶剂化物、盐等种类少或适用的药物少而在应用上受到一定限制,所以种类多、适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态,近年来也受到越来越多的关注。药物共晶共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。同时,对于一些在相关法律和专利中保护的药品,共晶可以摆脱制约,达到专利保护的突破。因此,筛选最佳的药物固体性质在药物研究及临床应用上具有重要作用。已上市的部分代表性共晶药物:研究意义共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等,另外,共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。图:共晶研发过程图源:陈学文, 宋菊, 唐海谊,等. 药物共晶筛选与理化性质研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2012,43(008):703-708. 共晶筛选技术共晶制备在进行共晶筛选研...
发布时间: 2020 - 07 - 21
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