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针对固体制剂在制备及存储中的转晶现象研究可以帮助研发人员选择更为合适的生产和储存条件,避免因为转晶而导致的药品差异及商业化损失。对于许多的溶剂化物、水合物、亚稳晶型和无定形来说,它们在生产和存储过程中容易发生转晶现象。同时,制剂中的辅料(比如崩解剂、粘合剂、润滑剂、纤维素衍生物等)也有可能导致原料药的晶型发生转变。(一)制剂制备过程中的转晶现象药品生产过程中一般包括结晶、干燥、粉碎、过筛、混合、造粒、压片等,在这些加工过程中,原料药会在某些环节发生转晶,特别是高温、高湿和高压等环境中,在药物生产过程中影响晶型转变的因素主要有溶剂、温度、湿度、研磨和压力等。溶剂导致的转晶溶液结晶是药物结晶工艺中最常用的方式之一,经常发现在不同溶剂中或同一溶剂不同温度下会获得不同的晶型。溶剂介导的转晶实验中最常用的是混悬实验。在药物多晶型筛选实验中,混悬实验经常被用来筛选稳定的晶型和辨别特定温度下两种晶型的热力学稳定性关系。溶剂介导的转晶过程受到很多因素影响,如溶剂、温度、水含量和pH等,其中首要的因素是结晶的溶剂。对于有些可以形成水合物的药物来说,则要注意结晶时溶剂中的水含量,热力学稳定的晶型在水含量较高的溶剂中也有可能转晶为水合物。温度诱导的转晶原料药通过结晶试验获得合适的药用晶型后,还需要通过加热干燥除去吸附在表面的溶剂以控制残留溶剂量。在加热干燥等一些工艺过程中,亚稳晶型和水合物也很可能转晶为...
发布时间: 2021 - 03 - 26
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期刊文章ACS Publications:Crystals and Crystallization in Drug Delivery Design以下为文献正文药物的晶型对其理化性质,特别是溶解度,溶解速率,形态和压片特性具有极大的影响。难溶性药物是现在药物研发中的主要挑战之一,并且可能进一步导致新药研发的失败,例如经常被提到的抗艾滋病药物利托那韦(上市后发现了新晶型II)。因此,固态药物的晶型研究和转移在药品研发中是一个有重大意义的研究领域,尤其是当制剂方法可以改善溶解性差或渗透性差的问题时。该问题与口服药物紧密相关,特别是经常在分子药剂学(Molecular Pharmaceutics, MP)和晶体生长与设计(Crystal Growth & Design, CG&D)等期刊上出现的类型,例如共晶和盐,稳定的无定形和共无定形式,脂质制剂,纳米载体以及其他先进的制剂类型。我们理解、预测和控制药物的晶型和晶型特性的能力也在及时的更新且不断进步,尤其是在计算晶体结构计算方法方面取得了令人印象深刻的进步。分子药剂学(MP)专注于对药物输送和药物输送系统的分子力学理解,晶体生长与设计(CG&D)则涵盖了分子组装的理论和实验,尤其是晶型药物的设计,生长和应用。这两个板块的ACS期刊已经报道了大量关于固态药物对人类健康的影响,涵盖了固体药物化药晶型领域的大部分进展。本文主要是将近两...
发布时间: 2021 - 03 - 15
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同种活性药物成分由于结晶时条件的差异,可能产生不同种类的晶型,不同晶型会引起原料药药物生物利用度、熔点、溶解度、稳定性、机械性能等不同。原料药生产的过程中对于成品的纯度有着直接的影响,原料药作为制剂中的主要有效成分,所有的杂质都会不同程度上影响最终制剂的稳定性和安全性。原料药存在的问题大部分原料药存在多晶型问题。由于不同企业生产的样品混晶比例可能有所不同,理论上吸收仅受溶解影响的药物,不同晶型溶解度上的较大差异很可能影响其BA/BE结果。药物结晶作为药品制造共性关键技术,在实现药物分离纯化的同时可大幅提升产品晶型、粒度等理化指标的附加值。在固态原料药的结晶步骤中,结晶使原料药具有特定的纯度、粒度及晶型,因而结晶过程控制也是至关重要的技术。 为了排除与多晶型相关的问题,国际协调会议(ICH)要求对每个新的API进行彻底的研究。但是,除了众所周知的多晶型问题外,固态原料药的其他性质(例如本体性质,粉末形态,粒径,理化和溶液性质)也会显着影响API的性能特征。改善药物溶解度和生物利用度仍然是药物开发中的重要挑战,良好的固态原料药晶型,溶解度可以在一定程度上反映药品的纯度。 晶型可以改善哪些性质?提高溶解度 图源:专利CN106543066B通常会选用最稳定的晶型或是上市产品的晶型,对可能影响生物利用的难溶性药物的多晶型比较进行适当的控制。如上图,唑菌胺酯新晶...
发布时间: 2021 - 01 - 18
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无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。对于无定形状态的研究比晶型状态稍晚。因检测难度的限制,对其结构的研究也是最近十几年才渐渐清晰。过去通常认为无定形状态不存在晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而,最新的研究表明,无定形状态并不一定是完全不具有结构的。无定形状态与晶型的显著差别是不具有三维空间的长距离周期性结构,但是可能具有短距离的三维周期性结构。在工业生产中,化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规仪器难以检测到这种少量的无定形。虽然这种无定形含量很低,但极有可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性,从而导致整个开发失败。“千里之堤溃于蚁穴”。因此,即便是针对少量存在的无定形的定量分析,在药品研发、生产的过程中也有着至关重要的作用。无定形鉴别与定量无定形的定性与定量分析相比于晶型更为复杂。不同方法得到的无定形产物,其性质、形态及稳定性都可能存在明显差异。例如在工业生产过程中,研磨和粉碎可能在结晶固体表面产生少量的无定形。由于其亚稳态性质,引入无定形很可能会引发许多潜在的问题。药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量...
发布时间: 2020 - 08 - 29
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溶出实验在药效评估方面的重要性及独特性无需置疑。溶出实验需要达到的基本要求:predictive(预测性)comparative(可比性)discriminatory(可辨识性)and reproducible(可重复性)。如何达到上述四个基本要求?这需要建立在我们对药物溶出性质的深入理解、对药物在溶出过程中可能出现的物化性质变化的充分掌握,以及对各种物化性质对溶出曲线的影响的充分考虑之上。最关键的,对于不同的药物,其溶出曲线的影响参数不完全一致。对于同一药物,晶型会影响其溶出速率,在不考虑其他因素下溶出最快的是无定形。稳定型药物结晶溶解度小,溶出速度慢;无定形状态溶出速度较快,但可能会在贮存中或服用后发生转化;亚稳定型结晶溶解度良好,晶型转化慢,利于制备制剂。药物溶解度与药物溶出————————————————————————————药物本身的溶解度是影响药物溶出的重要因素。药物溶解和吸收的速率和程度取决于药物活性成分的性质和制剂的性质。药物被吸收前需经历溶出与扩散过程,药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程,药物溶出速度正比于溶解度与粒子的表面积,药物的结晶状态与粒径大小等因素影响药物吸收的快慢。一般制剂常选择多晶型药物中的亚稳定型(溶解度更大),或无定形(溶解时不必克服晶格能,故溶出快)[1]对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂,因溶出往往为吸收过程的限速过程,制剂溶出...
发布时间: 2020 - 08 - 22
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