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药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响,是影响药品质量的重要因素之一,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求,为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量(特别是容易发生转晶变化的晶型),从而更为精准的控制药品的质量,对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。对于企业而言,药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外,在知识产权方面,药物晶型专利也是重点关注的内容,如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型,可以作为附加专利,延长药物的专利保护期,晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1X-射线衍射法(X-ray diffraction)X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法,已广泛应用于不...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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您是否遇到过这类问题?药物原料到制剂成品,是否出现API晶型受制剂工艺影响而发生转变?那您了解如何确定晶型发生改变的原因吗?知道什么原因导致药品质量不稳定?制剂工艺怎么影响晶型稳定性的?带着这类问题,我们来了解下药物晶型~药物晶型研究的意义自从1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型,国内外开始逐渐重视药物多晶型的研究。药物的多晶型现象指某一化合物分子在固态时因晶体排列方式和填充方式的不同,形成不同的晶体状态。同一种药物不同晶型间可能存在显著的理化性质差异,这些差异可能会对药物的生物利用度、稳定性、药效及安全性产生影响,这些已成为国际制药领域的共识。例如在药品行业,甾醇类、磺胺类和巴比妥类药物中,由于多晶型体的不同,药效差别就很大。据统计,化学药中50%以上品种存在晶型问题,而临床药品中约80%以固体形式给药,因此固体药物中的多晶型问题更加不容忽视。除了对药品质量方面的直接影响,药物晶型专利还可以为原研药企获得更长时间的垄断,带来丰厚的收益,当某一药物的晶型专利过期时,该药物的其他晶型专利可以延长该药品的专利有效期,可为企业创造持续的利润。而通过研发不同的药物晶型并申请专利,仿制药企业也可以获得在市场上的一席之地。 众所周知,新药的开发意味着投入大、周期长、风险性高,若因为临床前研究不够透彻,导致上市前被迫退市,对于企业而言,损失与遗憾是最大的。例如Ab...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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《中国药典》2020年版已正式发售,文末附上药典委员会官网「药典配备登记」链接,有需要可复制链接至浏览器打开。聚焦晶型上期分享了【9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则】意见稿的解读的上部分,关于晶型质量控制指导原则涉及到的共晶的鉴别、药用晶型物质稳定性研究、晶型定性控制、晶型定量控制等内容,笔者针对修订的内容继续分享下半部分。晶型质量控制指导原则解读03 晶型种类鉴别——定性方法指导原则意见稿内容修订内容:方法1 粉末X射线衍射法(PXRD)修订内容:方法2 红外光谱法(IR)修订内容:方法3 拉曼光谱法(RM)……新增内容:拉曼光谱法用于晶型鉴别时,由于一般不需要制样,可以减少或避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。波数低至太赫兹光区的特征光谱也可以提供用于多晶型研究和晶型鉴别重要信息。新阳解读针对单晶型药物及多晶型药物的晶型种类鉴定大多数采用X射线衍射法、红外线光谱法、拉曼光谱法及其他方法,原则上针对多晶型药物需要有2种以上的鉴定方法进行研究,新的指导原则对这几类研究方法进行了指导原则的完善。针对拉曼光谱法,药典委员会正式将拉曼研究方法的无损性写入指导原则,明确了拉曼光谱法可以减少或避免研磨等产生的转晶现象。拉曼光谱的主要优势集中在:所需样品少,最小程度处理样品,不仅适用于药物粉末,还适用于液体制剂和固体制剂的快速、无损性检测分析。图:研磨时间对咖啡因晶型的影响来源:In...
发布时间: 2020 - 06 - 23
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2020版药典最新指导原则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象,且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时,应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性、安全性与质量可控。优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时,晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等,且适合药品开发的晶型。由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物,共晶物属晶型物质范畴。1. 药物多晶型的基本概念描述固体化学药物物质状态,可由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等)组成。当这些参量中的一种或几种发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism)或称同质异晶现象。通常,难溶性药物易存在多晶型现象。固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性;非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序)。优势药物晶型物质状态可以是一种或多种,故可选择一种晶型作为...
发布时间: 2020 - 06 - 20
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《中国药典》2020年版第四版通则意见稿从2018年起就征集并修订至今,经过多达数次的意见征集新增修订,从整体上提升了对药品质量控制的要求,建立了药品全过程质量控制体系,使《中国药典》标准制定更加严谨,标准形成机制更加科学。聚焦晶型目前发布的最新版意见稿【9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则(第二次征求意见稿)】在药品整体质量控制方面,努力实现化学药、药用辅料标准基本达到或接近国际标准水平,逐步与国际先进水平保持一致。针对本次意见稿涉及到的共晶的鉴别、药用晶型物质稳定性研究、晶型定性控制、晶型定量控制等指导原则,新阳就新增订和修订内容进行了部分解读,依托新阳唯康的两大全球领先的核心技术:高端药物晶型制剂创新,拉曼光谱技术,新阳可凭借多年的研究经验帮助客户更从容的完成药物晶型研究及晶型质量控制。指导原则意见稿解读01 共晶的鉴别指导原则意见稿内容新增内容:由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物,共晶物属晶型物质范畴。共晶物的鉴别方法与晶型鉴别方法相同,但需对共晶物进行物质状态的鉴别,包括化学物质的结合方法、组合比例、固体晶型状态等参数。新阳解读近年来,共晶技术在国外已成为药物研发的新途径,药典委员会也正式在晶型质量控制指导原则中引入共晶概念。共晶在药物研发中具有很大的潜在应用价值:它可以在不改变药物分子共价结构的同时修饰API的理化性质(如熔点、溶解度、稳定...
发布时间: 2020 - 06 - 15
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