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导语:临床前晶型研究若不够透彻,那么带来的将是临床及获批后的高风险。药品研发中药学变更由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同,决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。在临床前研究阶段是药物固态研究最为关键的阶段,特别是选定候选化合物前,在药物研发的所有阶段中药物的结晶形式都可能存在变化。如果在临床前候选化合物阶段对晶型没有进行系统研究,那么后期临床阶段或上市后因晶型导致的风险也更大。因此,随着研发的不断深入,在后期阶段也需要对晶型的稳定性及晶型杂质控制进行持续性研究。 临床I、II期主要是药物的初步评价阶段,如评估有必要,还会在临床I、II期变更晶型或盐型,但风险较高;临床III期是药物治疗作用的确证阶段,变更晶型/盐型风险极高,特别是BSC II及BSC IV类药物,需非常审慎考虑。在确定候选化合物至以后的开发阶段,变更盐型的风险远大于变更晶型的风险,更换盐型需要重复所有已经完成的药学甚至临床研究。同时可能需要进行大量额外的研究比如API结晶开发、稳定性研究、制剂工艺开发、分析方法和生物学研究(即桥接和生物等效性研究)等。 在药物开发过程中,不同开发阶段的固态研究目的也不尽相同,如下图所示。有许多案例证明了因为临床前未对化合物固态形式进行深度研究而导致临床期间及上市后因为晶型问题导致增加额外的时间与成本。以下是几个因药物晶型转变导致临床期间的产品风险问题,以...
发布时间: 2021 - 11 - 23
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2020年12月,CDE发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则(试行)》。2021年03月,CDE发布了《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则(试行)》,预示着皮肤外用制剂全面进入一致性评价阶段,但目前满足一致性评价标准的皮肤外用产品不多。皮肤外用制剂具有处方组成复杂,多相,热力学不稳定等特点,其复杂性导致皮肤外用制剂开发过程中,处方组成及制备工艺的微小变化会引起产品微观结构特性(Q3)不一致,进而无法保证自研制剂与参比制剂质量和疗效一致。皮肤外用制剂疗效与药物在制剂中存在形式密切相关,因此API的粒度、粒度分布、晶型、晶癖、API在各辅料中的溶解度和分布均为皮肤外用制剂的研究重点。API粒径及其分布对药物的溶解度、释放速率影响较大。参比制剂逆向分析阶段应首先进行API粒度分析,为自研制剂API粒径选择提供依据,并在处方工艺考察,特性检查、质量控制、稳定性研究及包装系统选择上同步考察粒度的微观形态变化。然而,有些产品即使控制API粒径及其分布与参比制剂完全一致,仍无法获得与参比制剂相同的疗效。此时另一个影响API溶解行为的关键质量参数值得深入研究,即API的晶型和晶癖。目前上市的仿制药在晶型和晶癖方面与参比制剂仍存在较大差距,具体情况如下图所示:图:不同厂家乳膏剂晶型对比对于皮肤外用制剂,只有溶解成分子态的药物才能进入病灶部位发挥疗效。API的晶型和晶癖差异越大,制剂释药行为...
发布时间: 2021 - 11 - 22
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针对水溶性差药物,晶型研究提供了许多提高溶解度和溶解速率的途径,可通过深入了解药物活性成分的分子特性和结晶过程来采用一些途径(制备共晶、亚稳多晶型、高能无定型、超微粒子、固体分散体等)达到目的。结晶条件能影响晶体的物理、化学和微晶性质,相关研究人员正努力通过控制晶体形成过程(成核和生长)来生产理想中的晶型药物。本文主要重点讨论结晶过程中结晶条件对结晶习性、颗粒形态的影响以及对溶解和口服吸收的潜在影响,为工业生产上提高难溶性药物的溶解度、溶解速率和生物利用度等提供帮助。结晶过程结晶是指溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态的演变。结晶过程中的关键问题包括晶核的形成、重复单元之间的堆叠以及结晶条件对晶体形状的影响等。从溶液中结晶可以被认为是一个两步过程,第一步是新晶体的相分离或“诞生”,第二步是晶体的长大,这两个过程分别称为成核和晶体生长。工业生产中,药物分子的结晶过程研究需要成核和晶体生长的相关知识。成核 成核是新晶核的诞生,是少量离子、原子或分子以结晶固体的形式排列形成晶核的过程,包括从溶液中自发的初级成核还是在现有晶体的存在下的次级成核。晶体生长 一旦实现成核,晶体生长将占结晶过程的主导地位,晶体生长是引导晶核生长为具有特定尺寸和形状的晶体的过程。此过程中,固体分子中的晶格结构、溶剂选择和晶体生长过程中的添加剂等都是影响晶体形状的关键因素。过饱和、成核和晶体生...
发布时间: 2021 - 11 - 19
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9月26日,为进一步明确化学仿制药晶型研究相关技术要求,CDE发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见稿)》  多晶型现象在固体化学药物中比较常见。研究发现,药物的不同晶型可能表现出不同的机械学、热力学、物理学和化学的特性,进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性等。 近年来药物晶型研究越来越广泛,但是目前国内除了中国药典2020年版四部9015通则中对晶型的研究和控制方法进行了介绍,尚无明确的指导原则用于指导仿制药研发和生产过程中晶型的研究。国际上,仅FDA于2007年7月颁布仿制药晶型研究指导原则,ICH Q6A中对何时和如何监测和控制新原料药和新药制剂的多晶型提供了指导,欧洲药典10.0版中对多晶型进行了具体阐述、WHO于2018年12月发布多晶型草案。 本次指导原则(征求意见稿)主要内容包括概述、总体考虑、仿制药研发中晶型问题的关注点、药物晶型的表征和控制、决策树、名词解释及参考文献七个部分。 在第三部分仿制药研发中晶型问题的关注点中主要围绕晶型与生物利用度/生物等效性、晶型与制剂工艺、晶型稳定性等方面阐述。在第四部分药物晶型的表征和控制,提到了晶型表征及常用的定量方法,所提及的表征方法多数仅能反映不同晶型某一方面的物理性质,因此,申请人应结合申报品种和拟采用晶型的特点等选择适宜的方法对晶型进行表征。此部分主要参照...
发布时间: 2021 - 11 - 04
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关于米拉贝隆米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron),由安斯泰来公司研发,于2011年在日本首次上市,用于治疗膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)。随后在美国、英国、欧洲和加拿大等国家上市。美国上市时间为2012年6月28日。2017年9月,获国家药品监督管理局批准在国内上市,商品名为贝坦利®。膀胱过度活动症(OAB)是一种常见的慢性疾病,临床上表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。据统计,OAB在世界范围内的发病率约为13%,并有逐年增长的趋势。米拉贝隆作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物上市,成功填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。上市情况目前除原研厂家生产的缓释片外,国内市场仅有一家企业获得米拉贝隆上市批准。此外还有多家企业也提交了上市申请,目前暂未获批。药品临床试验登记平台显示,目前正在进行米拉贝隆BE试验的有17个,有7个试验状态为已完成。市场上未来需求巨大。2020年,米拉贝隆进入国家医保乙类目录。销售情况米拉贝隆于2018 年5月底在中国市场正式上市,由于起步较晚,市场渗透率较低。米内网数据显示,原研安斯泰来制药的米拉贝隆缓释片2017年、2018年、2019年全球销售额分别为1257亿日元、1472亿日元、1616亿日元(约15.32亿美元),呈现快...
发布时间: 2021 - 10 - 29
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