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您是否遇到过这类问题?药物原料到制剂成品,是否出现API晶型受制剂工艺影响而发生转变?那您了解如何确定晶型发生改变的原因吗?知道什么原因导致药品质量不稳定?制剂工艺怎么影响晶型稳定性的?带着这类问题,我们来了解下药物晶型~药物晶型研究的意义自从1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型,国内外开始逐渐重视药物多晶型的研究。药物的多晶型现象指某一化合物分子在固态时因晶体排列方式和填充方式的不同,形成不同的晶体状态。同一种药物不同晶型间可能存在显著的理化性质差异,这些差异可能会对药物的生物利用度、稳定性、药效及安全性产生影响,这些已成为国际制药领域的共识。例如在药品行业,甾醇类、磺胺类和巴比妥类药物中,由于多晶型体的不同,药效差别就很大。据统计,化学药中50%以上品种存在晶型问题,而临床药品中约80%以固体形式给药,因此固体药物中的多晶型问题更加不容忽视。除了对药品质量方面的直接影响,药物晶型专利还可以为原研药企获得更长时间的垄断,带来丰厚的收益,当某一药物的晶型专利过期时,该药物的其他晶型专利可以延长该药品的专利有效期,可为企业创造持续的利润。而通过研发不同的药物晶型并申请专利,仿制药企业也可以获得在市场上的一席之地。 众所周知,新药的开发意味着投入大、周期长、风险性高,若因为临床前研究不够透彻,导致上市前被迫退市,对于企业而言,损失与遗憾是最大的。例如Ab...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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《中国药典》2020年版已正式发售,文末附上药典委员会官网「药典配备登记」链接,有需要可复制链接至浏览器打开。聚焦晶型上期分享了【9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则】意见稿的解读的上部分,关于晶型质量控制指导原则涉及到的共晶的鉴别、药用晶型物质稳定性研究、晶型定性控制、晶型定量控制等内容,笔者针对修订的内容继续分享下半部分。晶型质量控制指导原则解读03 晶型种类鉴别——定性方法指导原则意见稿内容修订内容:方法1 粉末X射线衍射法(PXRD)修订内容:方法2 红外光谱法(IR)修订内容:方法3 拉曼光谱法(RM)……新增内容:拉曼光谱法用于晶型鉴别时,由于一般不需要制样,可以减少或避免研磨、压片等可能造成的转晶现象。波数低至太赫兹光区的特征光谱也可以提供用于多晶型研究和晶型鉴别重要信息。新阳解读针对单晶型药物及多晶型药物的晶型种类鉴定大多数采用X射线衍射法、红外线光谱法、拉曼光谱法及其他方法,原则上针对多晶型药物需要有2种以上的鉴定方法进行研究,新的指导原则对这几类研究方法进行了指导原则的完善。针对拉曼光谱法,药典委员会正式将拉曼研究方法的无损性写入指导原则,明确了拉曼光谱法可以减少或避免研磨等产生的转晶现象。拉曼光谱的主要优势集中在:所需样品少,最小程度处理样品,不仅适用于药物粉末,还适用于液体制剂和固体制剂的快速、无损性检测分析。图:研磨时间对咖啡因晶型的影响来源:In...
发布时间: 2020 - 06 - 23
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《中国药典》2020年版第四版通则意见稿从2018年起就征集并修订至今,经过多达数次的意见征集新增修订,从整体上提升了对药品质量控制的要求,建立了药品全过程质量控制体系,使《中国药典》标准制定更加严谨,标准形成机制更加科学。聚焦晶型目前发布的最新版意见稿【9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则(第二次征求意见稿)】在药品整体质量控制方面,努力实现化学药、药用辅料标准基本达到或接近国际标准水平,逐步与国际先进水平保持一致。针对本次意见稿涉及到的共晶的鉴别、药用晶型物质稳定性研究、晶型定性控制、晶型定量控制等指导原则,新阳就新增订和修订内容进行了部分解读,依托新阳唯康的两大全球领先的核心技术:高端药物晶型制剂创新,拉曼光谱技术,新阳可凭借多年的研究经验帮助客户更从容的完成药物晶型研究及晶型质量控制。指导原则意见稿解读01 共晶的鉴别指导原则意见稿内容新增内容:由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物,共晶物属晶型物质范畴。共晶物的鉴别方法与晶型鉴别方法相同,但需对共晶物进行物质状态的鉴别,包括化学物质的结合方法、组合比例、固体晶型状态等参数。新阳解读近年来,共晶技术在国外已成为药物研发的新途径,药典委员会也正式在晶型质量控制指导原则中引入共晶概念。共晶在药物研发中具有很大的潜在应用价值:它可以在不改变药物分子共价结构的同时修饰API的理化性质(如熔点、溶解度、稳定...
发布时间: 2020 - 06 - 15
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“共晶与单组分多晶型相比,共晶具有更好的稳定性、溶解性和可加工性。通过药物共晶可以改善药物水溶性、渗透性和稳定性,因而受到业内广泛关注。”  什么是共晶?根据定义,共晶是由两个或多个分子在同一晶格中通过一定作用力形成规则排布的结晶材料,一般来说这些分子分为活性药物成分和共晶形态。共晶是改变一些药物溶解度、熔点、引湿性、压缩性、密度等理化性质的有效途径。 共晶与盐的区别?下图是固体形态的分类图。其中共晶与盐的不同之处在于,分子间通过超分子相互作用(而不是离子相互作用)结合在一起。从物理化学和法规的角度来看,共晶可被视为溶剂化物和水合物的一种特殊情况,其中第二组分,即共晶配体,不是溶剂(包括水),并且通常不易挥发。 图1:固体形态分类FDA关于共晶形式药物的指导原则根据美国食品和药物管理局的指导,对于包含或具有共晶形式的新药申请和仿制药申请,申请人应提交以下内容的相应数据:●提供证据证明晶胞中同时存在活性药物成分和共晶配体。●如果原料药和共晶配体都具有可离子化的官能团,那么原料药成分和共晶配体共存于非离子相互作用的共晶中。●确保活性药物成分到达药理活性位点之前与共晶大量分离。鉴于活性药物成分与共晶配体的相互作用和溶剂化物中活性药物成分和溶剂的相互作用具有一定的相似性,通常而言,基于溶解性或溶解度的体外评价足以证明活性药物成分在到达药理活性部位之前...
发布时间: 2020 - 06 - 06
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新型冠状病毒疫情当前,不论中西药,只要涉及临床前有效性/生物利用度,新剂型开发,我们会尽全力,对所有需求无偿提供服务。只要我们能够为抗病毒药的研发提供一点技术,能够帮到一位患者,都请告诉我们。     2月4日,李兰娟院士团队发现达芦那韦在体外试验中可对新型冠状病毒有抑制作用。在300 μM浓度下,与对照组相比,抑制能力为280倍。达芦那韦是一种人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂,商品名辈力,主要剂型有片剂和混悬剂,其中片剂适合一般患者,而混悬剂可供吞咽困难的患者使用。另外,达芦那韦混悬剂推荐在进食后使用,因为食物会影响该药物的吸收,进而影响生物利用度[1]。目前,达芦那韦在中国临床试验注册中心网站上有一条与此次疫情相关的临床试验注册信息,如图1所示。 图1 中国临床试验注册中心网站达芦那韦相关注册信息     达芦那韦的晶型专利主要有US7700645B2和US2015/0203506A1。两篇专利公开了达芦那韦的多种溶剂化合物(假多晶型,pseudopolymorphism),包括乙醇、水、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及一种无定型。需要注意的是,出于毒性考虑,在溶剂化物中通常仅乙醇溶剂化物和水合物用于后续的成药。对于达芦那韦,使用的是乙醇溶剂化物(CAS: 635728-49-3)。&#...
发布时间: 2020 - 02 - 07
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