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针对水溶性差药物,晶型研究提供了许多提高溶解度和溶解速率的途径,可通过深入了解药物活性成分的分子特性和结晶过程来采用一些途径(制备共晶、亚稳多晶型、高能无定型、超微粒子、固体分散体等)达到目的。结晶条件能影响晶体的物理、化学和微晶性质,相关研究人员正努力通过控制晶体形成过程(成核和生长)来生产理想中的晶型药物。本文主要重点讨论结晶过程中结晶条件对结晶习性、颗粒形态的影响以及对溶解和口服吸收的潜在影响,为工业生产上提高难溶性药物的溶解度、溶解速率和生物利用度等提供帮助。结晶过程结晶是指溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态的演变。结晶过程中的关键问题包括晶核的形成、重复单元之间的堆叠以及结晶条件对晶体形状的影响等。从溶液中结晶可以被认为是一个两步过程,第一步是新晶体的相分离或“诞生”,第二步是晶体的长大,这两个过程分别称为成核和晶体生长。工业生产中,药物分子的结晶过程研究需要成核和晶体生长的相关知识。成核 成核是新晶核的诞生,是少量离子、原子或分子以结晶固体的形式排列形成晶核的过程,包括从溶液中自发的初级成核还是在现有晶体的存在下的次级成核。晶体生长 一旦实现成核,晶体生长将占结晶过程的主导地位,晶体生长是引导晶核生长为具有特定尺寸和形状的晶体的过程。此过程中,固体分子中的晶格结构、溶剂选择和晶体生长过程中的添加剂等都是影响晶体形状的关键因素。过饱和、成核和晶体生...
发布时间: 2021 - 11 - 19
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9月26日,为进一步明确化学仿制药晶型研究相关技术要求,CDE发布《化学仿制药晶型研究技术指导原则(征求意见稿)》  多晶型现象在固体化学药物中比较常见。研究发现,药物的不同晶型可能表现出不同的机械学、热力学、物理学和化学的特性,进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性等。 近年来药物晶型研究越来越广泛,但是目前国内除了中国药典2020年版四部9015通则中对晶型的研究和控制方法进行了介绍,尚无明确的指导原则用于指导仿制药研发和生产过程中晶型的研究。国际上,仅FDA于2007年7月颁布仿制药晶型研究指导原则,ICH Q6A中对何时和如何监测和控制新原料药和新药制剂的多晶型提供了指导,欧洲药典10.0版中对多晶型进行了具体阐述、WHO于2018年12月发布多晶型草案。 本次指导原则(征求意见稿)主要内容包括概述、总体考虑、仿制药研发中晶型问题的关注点、药物晶型的表征和控制、决策树、名词解释及参考文献七个部分。 在第三部分仿制药研发中晶型问题的关注点中主要围绕晶型与生物利用度/生物等效性、晶型与制剂工艺、晶型稳定性等方面阐述。在第四部分药物晶型的表征和控制,提到了晶型表征及常用的定量方法,所提及的表征方法多数仅能反映不同晶型某一方面的物理性质,因此,申请人应结合申报品种和拟采用晶型的特点等选择适宜的方法对晶型进行表征。此部分主要参照...
发布时间: 2021 - 11 - 04
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关于米拉贝隆米拉贝隆(Myrbetriq、Mirabegron),由安斯泰来公司研发,于2011年在日本首次上市,用于治疗膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)。随后在美国、英国、欧洲和加拿大等国家上市。美国上市时间为2012年6月28日。2017年9月,获国家药品监督管理局批准在国内上市,商品名为贝坦利®。膀胱过度活动症(OAB)是一种常见的慢性疾病,临床上表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。据统计,OAB在世界范围内的发病率约为13%,并有逐年增长的趋势。米拉贝隆作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物上市,成功填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。上市情况目前除原研厂家生产的缓释片外,国内市场仅有一家企业获得米拉贝隆上市批准。此外还有多家企业也提交了上市申请,目前暂未获批。药品临床试验登记平台显示,目前正在进行米拉贝隆BE试验的有17个,有7个试验状态为已完成。市场上未来需求巨大。2020年,米拉贝隆进入国家医保乙类目录。销售情况米拉贝隆于2018 年5月底在中国市场正式上市,由于起步较晚,市场渗透率较低。米内网数据显示,原研安斯泰来制药的米拉贝隆缓释片2017年、2018年、2019年全球销售额分别为1257亿日元、1472亿日元、1616亿日元(约15.32亿美元),呈现快...
发布时间: 2021 - 10 - 29
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共无定形药物递送系统在制药领域研究已久,对于难溶性药物而言,通过原料药的无定形性质可以提高药物的溶出度,来提高药物的口服生物利用度。伴随组合化学和高通量筛选在药物研发中的应用,目前有40%以上的候选药物存在溶解度差的问题,这类药物在生物药剂学分类系统中属于Ⅱ类,因此寻找改善该类药物溶解度的方法成为了药物制剂处方前研究的重点内容。与晶型药物相比,无定形药物的特征是长程无序而短程有序,因而其表面自由能较大,粒子表面易水化,水化膜的反絮凝作用使药物更易分散,从而改善难溶性药物的溶解度和溶出速率,提高药物的生物利用度。但无定形属于热力学高能态,在制备、储存和给药等过程中易发生转晶,存在较为严重的稳定性问题。 共无定形(图源参考资料[2])基于无定形药物的不稳定性缺点和药物共晶的单相二元体系理念,出现了另一种新的药物固体形态-共无定形。它是一种单相无定形二元体系,其DSC(差示扫描量热仪)图谱特征显示单一玻璃态转变温度(Glass transition temperature)。在共无定形物中,两种不同组分会干扰这种分子短程有序,有利于不同分子之间形成分子间相互作用。再结晶必须打破混合物中的分子间键,重新排列分子,随后在晶格中建立长程有序,在共无定形中这种反应持续时间较长,因此将会降低共无定形再结晶的可能性,从而延长共无定形的物理稳定性。共无定形体系的稳定性机制及优势(图源参考资料...
发布时间: 2021 - 10 - 18
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药物基本信息吡非尼酮(pirfenidone,PFD)是由美国Marnac公司开发,是一种具有抗纤维化、抗炎、抗氧化作用的新型口服小分子化合物,用于特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的治疗,是目前全球主流市场仅有的2款获批用于治疗IPF适应症的药物之一。 肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变,也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。IPF是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域,由于异常增多的间质细胞和细胞外基质,出现增厚的肺泡壁,这个过程导致病人不可逆的肺功能下降,甚至呼吸衰竭。肺纤维化严重影响人体呼吸功能,表现为干咳、进行性呼吸困难,且随着病情和肺部损伤的加重,患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加,诊断后的平均生存期仅有4年,死亡率高于大多数肿瘤,被称为一种“类肿瘤疾病”。 在体外和动物实验中,吡非尼酮能够抑制促纤维化和促炎细胞因子,包括转化生长因子(TGF)-β和肿瘤坏死因子(TNF)-α,发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。临床试验表明,吡非尼酮具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用,可以减少IPF患者的肺功能下降、一定程度地延缓疾病进展。 上市信息及销量吡非尼酮于1999年首...
发布时间: 2021 - 10 - 15
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