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药物制剂的开发需要耗费非常多的时间和精力,在药品研发的整个生命周期中,药品的质量是最关键的步骤之一,药品从研发到上市所涉及的研究与技术都要求快速且创新的鉴定技术。针对药物晶型的研究中,大多数都是基于非光谱法(如X粉末衍射法、差示扫描量热法、热重分析法等),这些分析方法有其特定的优势,但在某些情况下也存在局限性。因此,作为一种补充,基于光学技术的分析方法越来越受到重视,拉曼光谱在药物晶型研究方面的应用也越来越广泛。拉曼光谱只需少量样品且不破坏样品,快速且方便的对药物进行检测与分析,可实现药物晶型无损研究,因此特别受到分析人员的青睐。关于拉曼光谱检测技术基本理论知识:光散射是自然界常见的现象,当一束光照射在物质上时,大部分的光被物质反射或透过物质,另一部分光被物质向四周散射。拉曼光谱是一种无损的光散射分析技术,激光光源的高强度入射光被分子散射时,大多数散射光与入射激光具有相同的波长(颜色),不能提供有用的信息,这种散射称为瑞利散射。然而,还有极小一部分(大约1/109)散射光的波长(颜色)与入射光不同,其波长的改变由测试样品(所谓散射物质)的化学结构所决定,这部分散射光称为拉曼散射。激光拉曼光谱仪系统由一个或多个激光波长作为激发光源,激光束通过激光传输光路引到被测样品上,并通过显微镜投聚焦到一点,激光激发出样品的拉曼散射信号通过仪器中的信号光路送到光谱仪,分光得到光谱,最后由光谱仪出口...
发布时间: 2020 - 07 - 27
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在制剂的研究中,药物固体形态的选择是要考虑的重要因素,药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。在药物处方研究前阶段,需要根据药物的性质及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。因为溶剂化物、盐等种类少或适用的药物少而在应用上受到一定限制,所以种类多、适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态,近年来也受到越来越多的关注。药物共晶共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。同时,对于一些在相关法律和专利中保护的药品,共晶可以摆脱制约,达到专利保护的突破。因此,筛选最佳的药物固体性质在药物研究及临床应用上具有重要作用。已上市的部分代表性共晶药物:研究意义共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等,另外,共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。图:共晶研发过程图源:陈学文, 宋菊, 唐海谊,等. 药物共晶筛选与理化性质研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2012,43(008):703-708. 共晶筛选技术共晶制备在进行共晶筛选研...
发布时间: 2020 - 07 - 21
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药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响,是影响药品质量的重要因素之一,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求,为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量(特别是容易发生转晶变化的晶型),从而更为精准的控制药品的质量,对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。对于企业而言,药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外,在知识产权方面,药物晶型专利也是重点关注的内容,如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型,可以作为附加专利,延长药物的专利保护期,晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1X-射线衍射法(X-ray diffraction)X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法,已广泛应用于不...
发布时间: 2020 - 07 - 21
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关于药物多晶型筛选方法,有许多常用的技术被设计用来揭示所有亚稳态和低能量的多晶型形式,包括溶剂蒸发结晶;反溶剂结晶;缓慢和快速冷却饱和API溶液来诱导沉淀;以及固体API成晶浆。大量不同极性和化学成份的溶剂和共溶剂以及温度的变化都被纳入设计以评估对反应物晶型的影响。这些方法均已纳入我们的多晶型筛选体系中,在整个制药行业也属于典型的方法。晶型筛选在制药研究中的阶段分布早期阶段:在预制剂的早期阶段进行彻底、可靠的晶型筛选是至关重要的,筛选的目的是尽可能地找到更多的晶型,并确定最适合、稳定的晶型进行研究。然而,无论进行多么彻底的筛选,仍然存在一个不可避免的问题: 是否真的找到了最稳定的形式?没有科研人员或专家学者能够给出100%确信的答案,因为亚稳态晶型可能在相对较长的时间内保持它们的晶型结构。二次阶段:在药物的二次生产过程中,活性药物成分(API)可能发生工艺诱导转化,并可能发现新的固体形态。通常来说,在制剂工艺过程中遇到的多种情况都可能引发药品晶型转晶的发生,最终可能导致药品质量的变化,比如来自温度(干燥阶段)、压力(研磨、压缩)或者水和溶剂(如湿法造粒)影响。多晶型水合物/溶剂化物的筛选在药物开发过程中的早期筛选阶段,针对可能形成的水合物/溶剂化物的研究也是非常重要的部分。研究最多的亚稳态晶型之一就是水合物。水合物是指水分子进入药物晶型的内部结构,与原晶型分子形成氢键,从...
发布时间: 2020 - 07 - 14
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药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响,是影响药品质量的重要因素之一,仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求,为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量(特别是容易发生转晶变化的晶型),从而更为精准的控制药品的质量,对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。对于企业而言,药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外,在知识产权方面,药物晶型专利也是重点关注的内容,如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型,可以作为附加专利,延长药物的专利保护期,晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1X-射线衍射法(X-ray diffraction)X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数(如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等),还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。①X射线粉末衍射法XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法,已广泛应用于不...
发布时间: 2020 - 07 - 11
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