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15亿重磅药物!米拉贝隆晶型研究

日期: 2021-10-29
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15亿重磅药物!米拉贝隆晶型研究



米拉贝隆


米拉贝隆(MyrbetriqMirabegron),由安斯泰来公司研发,于2011年在日本首次上市,用于治疗膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)。随后在美国、英国、欧洲和加拿大等国家上市。美国上市时间为2012628日。20179月,获国家药品监督管理局批准在国内上市,商品名为贝坦利®

膀胱过度活动症OAB是一种常见的慢性疾病临床上表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。据统计OAB在世界范围内的发病率约为13%并有逐年增长的趋势。米拉贝隆作为首个用于治疗膀胱过度活动症的口服有效的β3肾上腺素受体激动剂类药物上市,成功填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。

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上市情况


目前除原研厂家生产的缓释片外,国内市场仅有一家企业获得米拉贝隆上市批准。此外还有多家企业也提交了上市申请,目前暂未获批。药品临床试验登记平台显示,目前正在进行米拉贝隆BE试验的有17个,有7个试验状态为已完成。市场上未来需求巨大。2020年,米拉贝隆进入国家医保乙类目录。

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销售情况


米拉贝隆于2018 5月底在中国市场正式上市,由于起步较晚,市场渗透率较低。米内网数据显示,原研安斯泰来制药的米拉贝隆缓释片2017年、2018年、2019年全球销售额分别为1257亿日元、1472亿日元、1616亿日元(约15.32亿美元),呈现快速增加趋势

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图片及数据来源:米内网




米拉贝隆晶型专利


美国专利US 6,346,532 B1公开了米拉贝隆衍生物及其盐的制备方法。美国专利US 7,342,117 B2中公开了米拉贝隆的多晶型,α型结晶和β型结晶。国内同族专利CN1243740C,专利到期日20221029日。

α型结晶和β型结晶都为游离体,可通过粉末X射线衍射图谱及DSC图谱进行区分。相较于之前的二盐酸盐结晶,α型结晶在相对湿度5~95%的范围内,水分保持量不超过0.2%,是无吸湿性的稳定型结晶,适合用作药物晶型。此外,在β型结晶中,从约20%的相对湿度观察到重量增加,保持了约3%的水分,具有弱吸湿性,是一种亚稳定型结晶。β型结晶可用作α型结晶的制造中间体使用。

文献中制备米拉贝隆α型结晶和β型结晶的方法存在重复性差、收率低等缺点,没有形成工业上可行的方法。

米拉贝隆的市售制剂含有α型结晶,然而,α型结晶在水中的溶解度非常低。它在pH 1.07.0的溶液中微溶。基于此,原研公司在公开号WO 2012/156998中公开了一种无定形形式的米拉贝隆,IPCOM000228561D公开了米拉贝隆和米拉贝隆单盐酸盐的结晶形式。

15亿重磅药物!米拉贝隆晶型研究

图:α型结晶的PXRD图谱

15亿重磅药物!米拉贝隆晶型研究

图:β型结晶PXRD图谱


尽管存在多种米拉贝隆多晶型物,但仍需要具有改进溶解度的新多晶型物或具有操作简单、可重复、环境友好、成本有效、工业上可行的制备米拉贝隆晶型的方法。

 



小结


米拉贝隆上市以来,全球销售额呈快速增长趋势,2018年米拉贝隆占据了美国OAB用药市场近一半的份额,日本市场情况与美国市场类似。目前国内除原研厂家外仅有一家获得米拉贝隆生产批号,随着其核心专利到期,其仿制药市场的竞争也逐渐拉开帷幕,国内仿制药企业如何在OAB市场抢占一席之地,也是一个值得思考的问题。中国OAB内市场需求巨大,从美国及日本市场来看,米拉贝隆未来将改变国内市场格局。

 

 

参考文献:

[1] S Kawazoe, K Sakamoto, Y Awamura,等. alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative: US, US7342117 B2[P]. 2008.

[2] Peddy V , Boge R . Amorphous mirabegron and processes for crystal forms of mirabegron: WO, WO2012156998 A3[P]. 2012.

[3] Sangwan sangeeta , Kaushik poonam , Ali israr , Thaimattam ram , Prasad mohan . crystalline form of mirabegron: WO,WO2015040605 A1[P]. 2015.

[4] CN1243740C

 

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