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40亿明星药首仿获批!恩扎卢胺晶型您了解多少?

日期: 2021-09-10
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40亿明星药首仿获批!恩扎卢胺晶型您了解多少?

 

8月30日,国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,国内首个恩扎卢胺软胶囊获批上市。


药物基本信息


恩扎卢胺(Enzalutamide,也译为恩杂鲁胺),商品名为Xtandi(安可坦),恩扎卢胺是日本安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂,用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌。它不但能够阻断雄激素与受体的结合,还能够抑制受体向细胞核内转移以及雄激素受体与DNA的结合。

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前列腺癌目前是全世界范围内第二常见的男性肿瘤,转移性去势抵抗性前列腺癌预后不良,5年生存率约为29%。世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了关于全球癌症负担的最新数据,2020年,中国前列腺癌新发病例数为11万,位居癌症新发病例数第10位;中国前列腺死亡病例数为5万人,位居癌症死亡病例数第13位。

 


药品上市情况

20128月获美国FDA批准上市,201911月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于雄激素剥夺治疗(ADT)失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者的治疗。恩扎卢胺为口服软胶囊,规格为40mg2020月的医保谈判中,该药降价78%进入医保乙类目录,挂网价为69.6(40mg)


恩扎卢胺自2012年上市以来销售额持续攀升,据EvaluatePharma数据统计,2018年,恩扎卢胺销售额为37.70亿美元。2020年安斯泰来的Xtandi全球销售额达4,584亿日元(约43亿美元,按2020年平均汇率)。目前在前列腺癌药物销量市场稳居榜单。

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(图源:米内数据)

 

 

恩扎卢胺晶型

恩扎卢胺已有公开文献的的晶型为A2晶型(查询到国内其他专利目前均未授权)。根据文献专利描述,通过PXRD图谱表征A2晶型,从峰形、峰宽、结晶度等方面分析,该晶型性质稳定,适用于恩扎卢胺剂型处方研究,被选为美国上市软胶囊剂型中的药用晶型。[1]


日本安斯泰来制药有限公司在中国专利CN201680029674.1中公开了恩扎卢胺和溶剂化合物的晶型,其中有2-丙醇、乙酸异丙酯等。作为恩扎卢胺原料药的结晶形式,虽然以无溶剂的结晶形式进行了开发,但是恩扎卢胺显示出在结晶过程中经常会形成含有溶剂形态的溶剂化物。[2]除了恩扎卢胺的A型结晶,还有可能存在其他晶型,因此还有必要探索更多的恩扎卢胺新晶型,来优化制剂加工过程。此外原研晶型还存在在水中的溶解度较低,不利于药物的溶出等问题。

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图:A2晶型恩扎卢胺的X射线粉末衍射图

源:曾令康,冯菊红,葛燕丽,等.抗前列腺癌药恩杂鲁胺的研究进展[J].武汉工程大学学报, 2015,037(009):11-17.

 

 

新晶型及制剂

同时,原研厂家还在积极探索其他晶型及制剂形式,在专利CN201380055471.6中,公开的新固体制剂无定形恩扎卢胺,其中包括含恩扎卢胺以及恩扎卢胺固态分散体的药物组合物。作为固态分散体形式,该组合物可以改善崩解时间和溶出分布。

 

药物的晶型不同,其表现出来的药品性能也会有所差异。药物晶型可影响溶解度和稳定性,从而改变其溶出、释放,进而对药物在体内的生物利用度产生影响。新的药物晶型为改善药物的性能提供了可能性,因此寻找和探索药物的多晶型,对药物的研发具有深远的意义。


其他核心专利

原研厂家申请了化合物专利、制备方法及用途专利等核心专利。专利预计最早于2026年3月到期。(US2007254933、EP2397469、CN200680025545.1)

 

 

展望

从市场前景来看,前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。中国前列腺癌占男性恶性肿瘤发病人数第六,市场需求巨大。可以预见,恩扎卢胺未来的仿制药与原研药市场竞争将会异常激烈。从未来几年发展态势来看,该药物在全球市场有着巨大潜力。

 


参考文献:

[1] 曾令康,冯菊红,葛燕丽,等.抗前列腺癌药恩杂鲁胺的研究进展[J].武汉工程大学学报,2015, 037(009):11-17.

[2] CN201680029674.1

[3] CN201380055471.6


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