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20年来首个全新机制抗流感新药!玛巴洛沙韦晶型研究

日期: 2021-07-30
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20年来首个全新机制抗流感新药!玛巴洛沙韦晶型研究

新阳唯康研究团队已筛选出新晶型并形成自主知识产权


 

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 基本信息


巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavirmarboxil,商品名:Xofluza),是由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的一种针对甲型、乙型流感病毒的新型抗流感药物。

巴洛沙韦不同于靶向神经氨酸酶的抗流感药,它是通过抑制流感病毒的CAP-依赖型核酸内切酶来抑制病毒复制,在流感自我繁殖的早期发挥药效,阻断流感的速度比神经氨酸梅抑制剂更快。相较于奥司他韦,巴洛沙韦单次给药优于奥司他韦的每日两次给药,患者用药依从性将显著提升,因此巴洛沙韦有望延续甚至超越奥司他韦的销售盛况。巴洛沙韦也是全球少数可以抑制流感病毒增殖的新药。

20年来首个全新机制抗流感新药!玛巴洛沙韦晶型研究


 

 

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 上市信息



2018年2月,巴洛沙韦在日本得到了加速批准并获批上市。2018年10月,美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请,并授予其优先审评资格。该药是近 20 年来在美国首个获批的具有新型作用机制抗流感药物。2021年4月,巴洛沙韦片获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准在国内上市,上市药品名称为玛巴洛沙韦片。

20年来首个全新机制抗流感新药!玛巴洛沙韦晶型研究


目前,巴洛沙韦(Xofluza)已经在全球多个国家和地区获批,在国内用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者,包括存在流感并发症高风险的患者。在日本获批用于治疗甲型或乙型流感病毒感染;在美国、新加坡、泰国、中国香港及台湾等地用于症状出现不超过 48 小时的 12 岁及以上急性无并发症的流感患者。


03

 国际市场销量

 

据公开数据查询显示,巴洛沙韦在国外定价颇高,10 mg/10 片/盒规格的价格就达 400 美元,国内20mg*2片/盒售价498元。

2019年罗氏财报显示,巴洛沙韦全球销售额约为1000万瑞士法郎。2020年一季度,巴洛沙韦销售额为2800万瑞士法郎(折合人民币约2.04亿元),整年年度销售额为4300万瑞士法郎,同比增长370%,是2020年销售额增长幅度最高的药物。2021年上半年度罗氏财报显示,受新冠疫情影响,巴洛沙韦在全球各国销量较低。

 

04

原研晶型


巴洛沙韦酯是前体药物,进入体内水解为活性物质巴洛沙韦,发挥抗流感病毒的活性。原研专利WO2018030463A1(同族专利日本专利JP6249434B1)中报道了巴洛沙韦Form I、Form II、Form III。Form I由二甲基亚砜/水混合物结晶,Form II由乙腈/水结晶,Form III由乙酸甲酯结晶。其中,I型结晶为专利JP 6590436 B1及其同族专利中制备固体制剂所采用的晶型,该晶型在室温下储存时已被证明是稳定的。据报道,该API在37°C pH1和7之间的水溶液中溶解度为18~21μg/mL。

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20年来首个全新机制抗流感新药!玛巴洛沙韦晶型研究

图:原研晶型PXRD图谱

图源:WO 2018/030463


新阳唯康技术团队通过对巴洛沙韦酯分子在晶型方面的修饰,在保持一定的物理稳定性的同时提升API溶出速度,持续改善其成药性质,从而获得制剂性能方面的提升。经过筛选制备得到了巴洛沙韦酯的新晶型,研究表明新晶型的溶出速度较快,利于在人体胃肠道内的吸收,提高药物的生物利用度。


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 其他剂型


巴洛沙韦(Xofluza)在全球多个国家和地区获批,已上市片剂有多种规格,日本每片含有效成分巴洛沙韦酯10及20 mg;美国每片含有效成分巴洛沙韦酯20及40 mg,在中国获批规格为20及40 mg。2020年11,巴洛沙韦口服混悬液(2mg/mL)也获得美国FDA批准上市。


06

 小结


由于原研玛巴洛沙韦片上市时间较短,原研公司化合物专利到期时间还有近十年(2031年9月21日),因此目前布局仿制药的企业并不多。每年全球有数百万的流感患者入院治疗,鉴于巴洛沙韦临床数据显示的优秀疗效与良好的用药依从性,巴洛沙韦对抗流感药物的市场将会有更大的冲击力。与此同时,罗氏正在积极寻求批准新的适应症及新的剂型来进一步扩大市场占有率。

 

 

参考文献:

[1] 陈本川.抗流感病毒新药——巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavir marboxil)[J].医药导报,2019,38(04):533-539.

[2] Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.;Yamauchi, H.; Sugita, K. Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and Pharmaceutical Composition Containing Prodrug Thereof, PCT Int. Appl. WO 2018/030463, Feb 15, 2018.

[3] FDA review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210854Orig1s000ChemR.pdf (accessed May 20, 2019).

[4] Hughes D L . Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Anti-viral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil[J]. Organic Process Research & Development, 2019, 23(7).

[5] 田芳, 高明, 姜颖姿. 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法.

 

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