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首个非竞争性AMPA受体拮抗剂药物吡仑帕奈晶型研究

日期: 2021-07-02
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首个非竞争性AMPA受体拮抗剂药物吡仑帕奈晶型研究


专栏:抗癫痫药物晶型

药物基本信息


吡仑帕奈Fycompa(卫克泰®,通用名:perampanel),是由日本卫材公司(Eisai)研发,于2012年12月22日获得FDA批准上市。吡仑帕奈是一种高选择性、非竞争性的AMPA型受体拮抗剂,它通过抑制突触后膜AMPA受体谷氨酸活性,减少神经元过度兴奋。吡仑帕奈是FDA批准的首个非竞争性AMPA受体拮抗剂。2018年吡仑帕奈获得AAN/AES指南成人部分性发作难治性癫痫(TRAFE)联合治疗的A级推荐。

首个非竞争性AMPA受体拮抗剂药物吡仑帕奈晶型研究


国内上市情况与适应症


2019年9月29日,国家药品监督管理局批准吡仑帕奈药品进口许可证,批准适应症为成人和12岁及以上儿童癫痫部分性发作患者(伴或不伴继发性全面性癫痫发作)的加用治疗。

2020年11月,欧盟委员会(EC)批准抗癫痫药吡仑帕奈扩大适用人群:(1)作为辅助疗法治疗部分发作性癫痫(POS,有或无有或无继发性全身性癫痫发作)的患者,年龄范围从12岁及以上扩大至4岁及以上;(2)作为辅助疗法治疗原发性全面强直阵挛癫痫(PGTCS)的患者,年龄范围从12岁及以上扩大至7岁及以上。


市场销量


截至目前,吡仑帕奈已获全球超过70个国家批准,包括日本、美国、中国以及欧洲和亚洲的其他国家,作为一种辅助疗法,用于12岁及以上癫痫患者部分发作性癫痫的治疗。同时,迄今为止,吡仑帕奈已被用于全球超过30万例患者治疗。

卫材财报显示,2019年吡仑帕奈的销售额从12.37亿元增长至16.22亿元,增长率高达31%。由于国内上市较晚,2019年国内吡仑帕奈销量仅为0.06亿元。在美国,吡仑帕奈的售价在$488.55~$579.57美元之间。


据世界卫生组织(WHO)统计,全世界约有5000万癫痫患者,在中国,大约有900万癫痫患者,其中约60%的患者受到部分发作性癫痫的影响,而40%的部分发作性癫痫患者需要加用治疗。大约30%的癫痫患者使用现有的抗癫痫药物不能控制病情。

在中国,吡仑帕奈规格2mg(28片/盒)的售价为人民币¥398元,4mg(28片/盒) 的售价为人民币¥677元,每天维持剂量为8mg,患者每月(28天)需支付人民币约1354元。

吡仑帕奈从2020年12月起纳入了国家医保目录,月均治疗费可降低至230元左右,预计将会进一步提高吡仑帕奈普及性。


药物晶型


原研晶型



原研公司卫材在世界专利WO2007072868中公开了吡仑帕奈的无水晶型IV。在美国专利US2010/324297公开了吡仑帕奈的水合物晶型以及三种无水结晶形式,三种无水结晶分别为为I型、III型和V型;W02013102897A1公开了无水晶型I、无水晶型III、无水晶型V和无水晶型VII。制备无水晶型时均使用了丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷等有机溶剂,由于这些溶剂有一定的毒性,生产过程中会造成不同程度的环境污染,不适合大批量生产。


US7718807公开了吡仑帕奈的各类盐型,如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对本甲磺酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐和安息香酸盐等。US7803818公开了吡仑帕奈的一种无定型,其通过从丙酮溶液喷雾干燥吡仑帕奈制备。


CN1942443B(国际申请号PCT/JP2005/012388)公开了水合物晶型(原研晶型),I型无水合物晶型,III型无水合物晶型,V型无水合物晶型,该专利将于2025年7月到期


其他晶型



CN104292153A中报道了一种晶型A,与原研晶型相比,溶解度得到提高,该晶型制备工艺操作简单,成本低廉,使用的溶剂属于常规无毒类,有更好的环境友好性。

CN107304183A中报道了吡仑帕奈新晶型B及其制备方法,晶型B存储稳定,非常便于制备过程中过滤以及后续转化。


吡仑帕奈上市剂型


吡仑帕奈最初以片剂的形式上市销售,而后在2020年1月卫材(Eisai)推出吡仑帕奈细颗粒制剂并获批上市。在美国和欧洲已批准口服混悬剂和片剂。目前中国仅上市吡仑帕奈片剂。


未来展望

首个非竞争性AMPA受体拮抗剂药物吡仑帕奈晶型研究

目前,国内仅有原研产品,暂无仿制药上市,另外吡仑帕奈原研化合物专利CN1245386C已于本月初到期(到期日2021年6月8日)。同时,国家发布的2021年《第二批鼓励仿制药品目录》中吡仑帕奈位列其中,包含片剂及口服混悬剂。这也意味着吡仑帕奈仿制药将会在进行临床试验、关键共性技术研究、优先审评审批等方面获得各部门支持。

 


参考文献:

首个非竞争性AMPA受体拮抗剂药物吡仑帕奈晶型研究

[1]CN1942443B

[2]CN104292153A

[3]WO2007072868

[4]US2010/324297

[5]W02013102897A1

[6]US7718807

[7]US7803818

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