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口服JAK1抑制剂乌帕替尼的晶型及性质研究

日期: 2021-11-26
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口服JAK1抑制剂乌帕替尼的晶型及性质研究

 

药物基本信息

乌帕替尼(Upadacitinib商品名Rinvoq)是一种选择性JAK1抑制剂,乌帕替尼是艾伯维研发的第二代口服JAK1抑制剂,对抑制JAK1具有高度选择性在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效。2019年,乌帕替尼在美国上市,获批可以治疗中重度类风湿关节炎患者。20218月,乌帕替尼获批在欧盟和日本上市,治疗适用于接受全身治疗的中重度特应性皮炎成人及12岁以上青少年患者。目前,乌帕替尼暂未在中国上市。


口服JAK1抑制剂乌帕替尼的晶型及性质研究


2019年,乌帕替尼的全球销量为4700万美随后,仅类风湿关节炎一项适应症,乌帕替尼的销售额便从4700万美元激增至7.3亿美元2020年,艾伯维公司递交Rinvoq针对银屑病关节炎(PsA)、特异性皮炎(AD)和强直性脊柱炎(AS)三个适应症的上市申请。业界对乌帕替尼寄予厚望,Evaluate Pharma预计其在2024年全球销售额将达到25.7亿美元。

 

乌帕替尼已报道晶型

原研专利

专利WO2017066775同族专利CN 108368121AUS 10995095 B2US 10981924 B2报道了乌帕替尼游离形式的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和无定型及其盐盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等盐类。该专利中报道结晶盐酸盐溶剂化物晶型AA晶型BB和晶型CC结晶盐酸盐溶剂化物结晶度较差且不稳定,在环境干燥易脱水转为无定型盐酸盐同时这几种结晶形式的产率都很低,不适合大规模制造。


酒石酸盐水合物形式具有良好的化学稳定性、高溶解度在分离过程中具有良好的杂质排斥并且不吸湿。然而,酒石酸盐水合物在相对低湿度和高温下脱水成无定酒石酸盐,因此不适合压制成片剂。

 

游离碱水合物晶型B不需要复杂和昂贵的技术就可以大规模生产。然而,该晶型并不稳定,脱水(溶剂)干燥后容易转化为无定型游离碱。制造和包装过程中需要干燥的储存环境和控制相对湿度。


游离碱水合物晶型C具有优于其他结晶形式的特性表现出优异的物理化学稳定性和其他固态特性,比如低吸湿性和良好的堆积特性例如粉末流动性、堆积密度。此外,游离碱水合物晶型C可以在正常条件下储存干燥步骤可以在标准设备的正常条件下进行,高达110°C左右才会发生脱水晶型C还具有不同的粒同时,晶型C大规模生产相对简单易得,且具有良好的产率

 

无水合物晶型D只能在结晶溶剂含水量低时才能得到,且结晶慢,重复性差,难以以高产率生产。同时,无水游离碱晶型D生产时需要严格控制水含量。

 

乌帕替尼无定型游离碱形式相对于大多数结晶形式具有更大的溶解度和更好的生物利用度。然而,乌帕替尼无定型极具吸湿性,并且可能需要环境控制以确保无定的储存、制备等


其他专利

专利WO2020063939WO2020115213分别公开了一种晶型,经对比,为同种晶型,该晶型为乙酸溶剂合物。在其生产制备过程中,必须用到乙酸,对设备有一定的腐蚀性,不利于工业化生产。

 

专利CN 112110929 A中报道了晶型CM-I,晶型CM-II,专利描述该晶型具有良好稳定性适合药用,可为乌帕替尼的后续工业化生产提供更好的选择方案。

 

专利CN 111909160 A中报道的乌帕替尼晶型A,有良好的稳定性、工艺可开发和易处理等有利性能,且制备方法简单,成本低廉。与文献披露的乌帕替尼酒石酸盐比较,其突出优点在于结晶方法可以有效的将药物分子的纯度提高,有效减低杂质含量。

 

专利CN 112409362 A中公开的乌帕替尼中间体晶型A、晶型B与晶型C,与文献披露的乌帕替尼中间体比较,本发明提供的结晶方法可以有效的将药物分子的纯度提高,有效减低杂质含量。同时新晶型的制备方法简单且重复性好,且过程可控,适合用于工业化生产。

 


结语

通过对药物晶型的深入研究,根据不同晶型药物选择合适生产工艺,从而保证晶型的稳定性以及药品的安全有效性。乌帕替尼作为新一代JAK抑制剂,降低不良反应的同时又不会降低临床疗效,业界对乌帕替尼寄予厚望。目前该药还有多个炎性疾病适应症申请上市,包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎今年3月,国家药品监督管理局药品审评中心将乌帕替尼列入优先审评品种名单,有望提前获批。


 

扩展阅读:医脉通《2021EULAR拾遗| JAK“新秀”乌帕替尼,治疗活动性强直性脊柱炎》

引用专利:

[1] WO2017066775

[2] US 10995095 B2

[3] CN108368121 A

[4] CN 112110929 A

[5] CN 111909160 A

[6] CN 112409362 A

 

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