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银屑病新药阿普米司特晶型研究

日期: 2022-01-06
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银屑病新药阿普米司特晶型研究



银屑病新药阿普米司特晶型研究


阿普米司特最初由百时美施贵宝(BMS)旗下新基(Celgene)公司研发。该产品于2014年获得FDA批准上市,在美国以商品名OTEZLA®出售。2019年安进以高达134亿美元收购了这款药物的开发和推广权益。2020年安进公司财报显示,阿普米司特全球销售额达21.95亿美元,同比增长超过20%。


国内上市情况

20212月,安进在国内提交了阿普米司特片的新药上市申请,拟定适应症均为银屑病,并被CDE纳入优先审评。20218月获批上市,获批剂型为片剂,规格为10mg20mg30mg。这是中国首个获批用于斑块状银屑病治疗的口服磷酸二酯酶4PDE4)抑制剂。

银屑病新药阿普米司特晶型研究

阿普米司特是过去20年中首个获批用于银屑病的口服药物,也是过去15年中首个获批用于银屑病关节炎(PsA)的口服药。药物专利方面,阿普米司特化合物专利CN100427085C将于20233月到期,晶型专利已经无效。目前国内已有超8家企业提交了该药物的上市申请,还有多家企业正在进行BE试验,国内暂无仿制药获批。

 

在全球,阿普米司特片已在50多个国家和市场获批。目前,阿普米司特已在美国获批的适应症有:1)适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者;2)患有活动性银屑病关节炎的成年患者;3)患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。


晶型专利

阿普米司特为难溶性药物,在制剂中一般以固体形式存在,目前阿普米司特在溶解性质方面存在一定缺陷,因此针对阿普米司特晶型研究有重大意义。目前研究人员从晶型角度一直在寻找更多可行性方案以提高溶出、生物利用度。多晶型现象是化合物常见的现象,它是某些化合物的特性。相同化合物可能具有不同的晶型,每种晶型可能具有不同的物理性质,例如不同的溶解度、不同的熔点温度等。更优的晶型可以提高药物的溶出度、生物利用度。此外,共晶药物、无定形药物、固体分散体等在解决难溶性药物溶出方面有很大优势。


原研专利


专利CN102702070A(同族专利WO2009120167US7893101US8093283)公开了阿普米司特的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G、无定形形式及其制备方法。晶型ABF为无水物,其中B晶型最稳定,但是几种无水物制备成制剂的可加工性较差,容易出现粘冲、裂片等情况,影响固体制剂的生产;晶型CDEG均含有一定量的有机溶剂,也不适合制剂生产。

 

美国专利US10377712B2公开了阿普米司特的新多晶型M、晶型L、晶型N、晶型O及其制备方法。新晶型在不同的环境(不同PH值的溶液中、不同温度、湿度)表现出良好的稳定性,同时制备工艺环保,避免使用有害化学品和溶剂,适合工业生产。

 

美国专利WO2019116386A1中公开了一种无需通过固体分散或热熔挤出等方法制备的阿普米司特无定形及其组合物,该无定形相比结晶形式具有更好的溶解性,制备方法简单。


专利US2015283249中公开了通过研磨、喷雾干燥、冻干、溶剂蒸发等得到阿普米司特的无定型物及利用高分子聚合物分散阿普米司特形成的无定型物。


其他晶型专利

国内目前也有多个阿普米司特晶型专利。专利CN104892486B报道了阿普米司特另一种晶型B+,与已有晶型相比,阿普米司特晶型B+粒度大,流动性好,并且稳定性、引湿性和溶解度均较好。

专利CN105111127B中公开了一种稳定的不含溶剂化物的阿普米司特无定形及其制备方法。与文献中晶型ABCDEFG对比,该无定形对温度、光照和湿度稳定,在水中的溶解度大,采用的结晶溶剂安全。

专利CN106977444B中提供的阿普米司特无定型制备工艺简便,化学稳定性优良,该方法所得的阿普米司特无定型纯度高达99.9%,杂质含量低,适合制剂制造和工业化生产。

 

市场前景展望

阿普米司特由于上市时间较早,2021年在美国市场已经受到了仿制药的冲击。虽然在国内原研才刚上市,但是国内盯着这个品种的企业很多。目前,针对银屑病也没有彻底治愈的药物出现,只能缓解症状,减轻疼痛,我国约有650万银屑病患者,中重度患者约占57.3%。阿普米司特片凭借良好的治疗效果和耐受性、口服途径给药、全新的作用靶点,从机制上缓解银屑病炎症,改善银屑病共病,可以全面满足银屑病患者的治疗需求,该产品在我国的销售前景备受看好。因此,国内有多家企业正进行积极布局,银屑病化药市场是一片广阔的蓝海。

 

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