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抗病毒药利托那韦的晶型与药效

日期: 2020-02-05
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    新型冠状病毒当前本公司承诺与本次疫情相关的所有抗病毒药物提供免费的加速固态性质咨询及研发技术服务。之前,我们整理了瑞德西韦的晶型信息;本文讲述另一款抗病毒药利托那韦。

    23日,歌礼制药发布公告称,收到相关医疗机构和研究人员申请使用公司研发的复方片(ASC09/利托那韦)进行抗新型冠状病毒的临床研究。在最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第五版中,洛匹那韦/利托那韦依旧出现在现行试用抗病毒用药名单中(图1)。通过查询中国临床试验注册中心网站,我们发现利托那韦联合用药有多项用于抗击新型冠状病毒的临床申请(图2)。


抗病毒药利托那韦的晶型与药效

 

1 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第五版一般治疗:抗病毒治疗部分

 

抗病毒药利托那韦的晶型与药效 

2 中国临床试验注册中心网站利托那韦相关注册信息

 

    事实上,利托那韦是一款治疗艾滋病的老药,然而这款老药却有着“曲折历史”。利托那韦由雅培开发,1995年12月进行了新药申报,1996年3月通过FDA批准,以半固体胶囊和液体制剂的形式上市。

    但仅仅上市两年后,产品由于质量问题被迫全部撤市。为什么一个已经获批的药品在上市两年后忽然出现这样的问题呢?经排查,原因是生成了之前从未发现的另一种晶型Form II。与已经上市的亚稳晶型Form I相比,Form II的溶解度显著下降(图3),因此出现了药物大量析出和溶出测试不合格的情况。事后,雅培对新出现的晶型进行了大量研究,并且对意大利的生产设备进行了排查;在早期的排查过程中,凡是出现过Form II的实验室或生产设备均难以再制备出Form I。因此,雅培不得不先为Form II晶型迅速开发了新的剂型,并且由于Form I在纯度和制剂(图4/5,Form II成针状,是制剂中需要避免的晶型)方面的优势,对Form I的制备工艺重新进行了深入研究,开发出了能够有效控制Form II生成的结晶工艺。此次事件让雅培付出了巨大代价,而药物的晶型研究自此被更多的医药企业所重视,以降低再次发生此类事件的风险。

抗病毒药利托那韦的晶型与药效

 

利托那韦两种晶型在不同比例的乙醇/水溶液中的溶解度对比[1]


抗病毒药利托那韦的晶型与药效 

利托那韦Form I晶型的显微图[2]

 

抗病毒药利托那韦的晶型与药效 

5 利托那韦Form II晶型的显微图[2]

 

    晶型研究技术方面,共焦显微拉曼在半固体制剂活性成分的晶型鉴定中具有独特优势,主要体现在无需对样品进行脱溶剂(或水)处理,能够得到样品处于半固体环境时的真实结果。

    为了最大程度助力新型冠状病毒药物的研发进程,对于所有与本次疫情相关的抗病毒固体或半固体制剂的晶型研究,我司提供免费的咨询和技术服务。咨询方式:13632537956,丁经理。

抗病毒药利托那韦的晶型与药效 

 

[1] The role of solubility modeling and crystallization in the design of active pharmaceutical ingredients. Chemical Product Design: Toward a Perspective through Case Studies 2007 Elsevier, Chapter 2.

[2] Chemburkar et al. Dealing with the impact of Ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development. Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4, 413.


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