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抗病毒药达芦那韦的剂型和晶型

日期: 2020-02-07
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    2月4日,李兰娟院士团队发现达芦那韦在体外试验中可对新型冠状病毒有抑制作用。在300 μM浓度下,与对照组相比,抑制能力为280倍。达芦那韦是一种人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂,商品名辈力,主要剂型有片剂和混悬剂,其中片剂适合一般患者,而混悬剂可供吞咽困难的患者使用。另外,达芦那韦混悬剂推荐在进食后使用,因为食物会影响该药物的吸收,进而影响生物利用度[1]。目前,达芦那韦在中国临床试验注册中心网站上有一条与此次疫情相关的临床试验注册信息,如图1所示。

 

抗病毒药达芦那韦的剂型和晶型

1 中国临床试验注册中心网站达芦那韦相关注册信息

 

    达芦那韦的晶型专利主要有US7700645B2和US2015/0203506A1。两篇专利公开了达芦那韦的多种溶剂化合物(假多晶型,pseudopolymorphism),包括乙醇、水、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯等,以及一种无定型。需要注意的是,出于毒性考虑,在溶剂化物中通常仅乙醇溶剂化物和水合物用于后续的成药。对于达芦那韦,使用的是乙醇溶剂化物(CAS: 635728-49-3)。

 

    溶剂与晶体物质能够以哪些方式结合呢?可以归为四类,第一类表面吸附(surface adsorption),溶剂分子与晶体表面以微弱作用力(氢键、范德华力、偶极-偶极作用)结合,是一种可逆的结合,且结合量具有不确定性。第二类,溶剂被物理包裹在晶体内(liquid inclusion),这种结合方式下,若被包裹的溶剂中溶有杂质,这些杂质则会与晶体共存。一般情况下,以第一和第二类状态结合的溶剂量不超过0.5%。第三类,大量溶剂吸附在某一区域与分子无序排列,溶剂在一些外力(如研磨)作用下会比较容易失去结合,通常说的“溶剂残留”属于这一类型。第四类,溶剂分子与化合物分子有序排列,使它们之间的作用力最大化,溶剂分子成为晶格的一部分且晶格内无法再容纳更多溶剂分子,这样就形成了“溶剂化合物(solvates)”。溶剂的结合方式是结晶工艺开发中需要考虑的重要因素之一。

抗病毒药达芦那韦的剂型和晶型

2 溶剂与晶体结合方式[2]

 

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抗病毒药达芦那韦的剂型和晶型


 

[1] Kakuda et al. Clinical Pharmacology in Drug Development 2014, 3, 346.

[2] Polymorphism: in the Pharmaceutical Industry. Edited by Rolf Hilfiker. 2006, Wiley.


抗病毒药达芦那韦的剂型和晶型


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