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晶型研究 | 一起了解药物共晶筛选~

日期: 2020-07-21
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在制剂的研究中,药物固体形态的选择是要考虑的重要因素,药物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶。在药物处方研究前阶段,需要根据药物的性质及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。因为溶剂化物、盐等种类少或适用的药物少而在应用上受到一定限制,所以种类多、适用范围广的共晶作为可设计的药物固体形态,近年来也受到越来越多的关注。



药物共晶


共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。同时,对于一些在相关法律和专利中保护的药品,共晶可以摆脱制约,达到专利保护的突破。因此,筛选最佳的药物固体性质在药物研究及临床应用上具有重要作用。

已上市的部分代表性共晶药物:

晶型研究 | 一起了解药物共晶筛选~



研究意义


共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等,另外,共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。

共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。

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图:共晶研发过程

图源:陈学文, 宋菊, 唐海谊,等. 药物共晶筛选与理化性质研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2012,43(008):703-708.

 


共晶筛选技术


共晶制备

在进行共晶筛选研究时,了解共晶的形成过程是非常重要的,常见的药物共晶制备方法主要分为溶液法(溶液挥发法、反应结晶法和冷却结晶法)和研磨法(干法研磨、湿法研磨)两大类,还有一些少见的制备共晶方法,如凝胶法、热熔挤出法、喷雾干燥法、热显微镜法和超界流体法等。


共晶筛选

药物共晶筛选的技术方法有很多,常用的有高通量结晶筛选技术、超临界流体增强喷雾技术、溶液法、研磨法等。除此之外,还有基于剑桥晶体结构数据库的筛选法、热力学方法(热台显微筛选法、差示扫描量热法)、混悬液结晶筛选法。例如,将原位拉曼光谱法与高通量技术相结合,可对吲哚美辛与48种共晶形成物能否生成共晶进行了高效筛选;利用超临界流体增强喷雾技术进行共晶筛选,成功合成了吲哚美辛-糖精共晶等。



方法简介

Ⅰ  高通量结晶筛选技术

将高通量筛选的概念引入药物固体形态的选择中,以一种组合的方法使药物在不同的结晶条件下产生尽可能多的固体形态。利用最少量的样品提供最多种结晶条件进行更快更系统的筛选。


Ⅱ  超临界流体增强喷雾技术

超临界流体法常用超临界CO2作为溶剂介质使API和共晶形成物产生分子间作用力,然后减压而析出共晶。


Ⅲ  溶液法

溶液法包括溶剂蒸发、反应结晶、降温析晶以及熔融结晶等方法。只有当API和共晶形成物在溶剂中的溶解度相当时,才可以采用简单的溶剂蒸发法制备共晶,而当API和共晶形成物在溶剂中的溶解度差异较大时,则不能采用溶剂蒸发法,因为此时存在一种共晶组分单独析出的可能性。反应结晶法首先配制在该溶剂中具有较大溶解度的共晶组分的饱和或近饱和溶液,然后向该溶液中加入另一共晶组分,两组分通过非共价键结合,共晶逐渐生成,当共晶浓度达到饱和时,共晶产物析出,虽然该方法可以制备出溶解度差异较大的两组分的共晶,但该法在反应物用量、溶剂选择等方面不易控制,且反应产物一般不是纯药物共晶。


Ⅳ  研磨法

借助机械力的作用,使API与共晶形成物结合活动共晶。干法研磨法几乎不需要使用有机溶剂,无需考虑药物和共晶形成物的溶解度问题。研磨法因较难选准适当的研磨速度、研磨时间及强度并不适用于工业生产。


Ⅴ  基于剑桥晶体结构数据库的筛选

剑桥晶体结构数据库(CSD)所收录的晶体数据可提供大量相关的结构信息,如,连接晶体分子的化学键的种类和性质、参与化学键形成的基团等。利用这些结构数据先从理论上分析API与共晶形成物之间产生超分子相互作用的可能性,使共晶形成物的选择更加容易。该方法仅能确认形成共晶的相关概率,并不能确定API与共晶形成物的结合位点,因此需要通过其他方法来判断共晶能否形成。


Ⅵ  混悬液结晶筛选法

是指在含有处于未溶解状态下的API和共晶形成物的液体体系中筛选共晶的方法。与溶解状态和固体状态相比,当体系中API和共晶形成物均处于混悬状态时,单组分独自结晶的可能性降低而得到共晶的可能性更大。

 


药物共晶的表征


针对药物共晶的表征,通常使用单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、红外光谱法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、固体核磁共振光谱、扫描电子显微镜和太赫兹光谱来表征共晶的基本理化性质(熔点的改变、溶解度的增强、固有溶出度的提高、稳定性的提高、压片性能的增强以及药物代谢动力学和生物可利用度的提高等)。

 


展望


共晶在不改变原料药化学性质和生物活性的前提下,具有改善药物特性和治疗作用的特殊潜力。这一特性使共晶成为药物开发领域的一个重要分支。通过选择合适的共晶形成物,筛选新的能改善API理化性质的共晶,其固体结构发生了改变,因此可申请专利保护。由于至今还没有方法能准确预测共晶的形成,只能通过反复试验,因此共晶并不存在显而易见性,所有新发现的且未报道过的共晶一般都可获得专利授权。针对共晶的制备、培养、筛选、表征等方面的研究也将会越来越多,对于药物晶型多角度的研究,将来也会在药物学领域有新的进展与突破。

 

参考文献:

[1]高缘, 祖卉, 张建军. 药物共晶研究进展[J]. 化学进展, 2010, 22(005):829-836.

[2]马坤. 药物的共晶与盐[J]. 中国药科大学学报, 2012, 43(5):475-480.

[3]徐敏. 几种药物共晶的设计合成及性质研究[D]. 西北师范大学,2019年.

[4]马坤. 药物共晶的筛选技术及热力学研究进展[J]. 药学进展, 2010, 34(012):529-534.

[5]弋东旭, 洪鸣凰, 徐军,等. 药物共晶研究进展及应用[J]. 中国抗生素杂志, 2011(08):561-565.

[6]陈学文, 宋菊, 唐海谊,等. 药物共晶筛选与理化性质研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2012, 43(008):703-708.

[7]乔宁, 陈旸, 魏颖娜,等. 药物共晶的筛选制备及溶解行为研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2018, 049(005):565-571.


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