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晶型研究 | 药物中的无定形

日期: 2020-08-29
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无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。对于无定形状态的研究比晶型状态稍晚。因检测难度的限制,对其结构的研究也是最近十几年才渐渐清晰。过去通常认为无定形状态不存在晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而,最新的研究表明,无定形状态并不一定是完全不具有结构的。无定形状态与晶型的显著差别是不具有三维空间的长距离周期性结构,但是可能具有短距离的三维周期性结构。





在工业生产中,化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规仪器难以检测到这种少量的无定形。虽然这种无定形含量很低,但极有可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性,从而导致整个开发失败。“千里之堤溃于蚁穴”。因此,即便是针对少量存在的无定形的定量分析,在药品研发、生产的过程中也有着至关重要的作用。



无定形鉴别与定量


无定形的定性与定量分析相比于晶型更为复杂。不同方法得到的无定形产物,其性质、形态及稳定性都可能存在明显差异。例如在工业生产过程中,研磨和粉碎可能在结晶固体表面产生少量的无定形。由于其亚稳态性质,引入无定形很可能会引发许多潜在的问题。

药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量的药物无定形的检测和定量。为了能够准确定量药物中的无定形组分,我们首先选取针对特定无定形物质的检测技术(包括传统和创新技术),然后选择适当的数据分析方法(如多元分析)来保证结果的准确性。无定形定性定量的方法有很多种。通常,不同固态形式API 的拉曼光谱间有一定差异。与结晶型API 相比,无定形API 的拉曼光谱通常表现为更宽的峰形,且有波数偏移。

晶型研究 | 药物中的无定形

图:无定形API的X射线粉末衍射图

 

晶型研究 | 药物中的无定形晶型研究 | 药物中的无定形

图:无定形API的拉曼光谱图

 

 

无定形在药物研发中的应用


如果无定形API可以稳定重复生产,并且可以在加工、存储期间和在生物体内保持其物理化学性质(例如高玻璃化转变点,Tg-Tstorage> 50°C,低引湿性以及能够在转变时间内保持胃肠液过饱和度而不发生重结晶的能力),无定形API可以通过传统配方技术直接掺入剂型中,并在产品保质期内保持其稳定性。例如,AstraZenecaAccolate®(扎鲁司特)片剂中含有无定形API,且在生产和储存过程中是稳定的。

对于低溶解度的药物,可以考虑制备成无定形固体分散体。因无定形溶解所需能量较低,有利于在提高溶解度的同时也不降低药物的渗透性。



无定形固体分散体的合理设计


为了稳定药物的无定形状态和抑制无定形药物在其固态或水相状态下结晶,通常会将赋形剂引入多组分无定形系统(无定形分散体)中以强化无定形药物的稳定性,同时又可以改善无定形药物制剂的功能性和可操作性,例如改善黏性、粉末流动性、吸湿性等。

晶型研究 | 药物中的无定形

无定形固体分散体的制备目标


无定形的制备


晶态药物转变成无定形态需要破坏其原有的有序晶体结构,根据每种化合物的物理化学性质,我们可以提供服务和建议以选择合适的方法将晶体转变为具有高稳定性和物理/化学纯度的无定形。

无定形的制备方法主要包括:

一、从液态至固态无定形-冻结紊乱

◆ 喷雾干燥(雾化) Spraying drying

◆ 骤冷 Quench cooling

◆ 熔融挤出 Melt extrusion

◆ 超临界流体 Supercritical fluids

◆ 共沉淀 Co-precipitation

二、直接从固态晶型至固态无定形-诱导无序

◆球磨 Ball milling

 


写 在 最 后


无定形药物可以显著提高药物的溶解度、溶出速率及生物利用度,是改善难溶性药物理化性质的重要手段。同时,这种手段也相对复杂,对于不同理化性质的API,需要开发有针对性的制备方法和找到合适的实用范围。新阳唯康在药物无定形领域有十多年的工业开发经验,对于无定形制剂开发的关键因素(如原料药的物理纯度、原辅料相互作用等对于制剂溶出和稳定性的影响),有着丰富的经验。我们可以提供专业、高效的服务,解决药品研发过程中遇到的困难,如低含量无定形的检测和定量。

 

扩展阅读:

[1]https://drug-dev.com/amorphous-solid-dispersions-increasing-solubility-from-api-to-tablets/

[2]田芳, ZIMMERMANN Anne, MCGOVERIN Cushla,等. 拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J]. 药学进展, 2016(12):897-905.

[3]张杰, 蔡挺. 无定形态药物制备技术研究进展[J]. 药学进展, 2018, 42(09):41-50.

 

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