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ACS文献速递 | 药物递送设计中的晶体和结晶

日期： 2021-03-15

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期刊文章

ACS Publications:Crystals and Crystallization in Drug Delivery Design

以下为文献正文

药物的晶型对其理化性质，特别是溶解度，溶解速率，形态和压片特性具有极大的影响。难溶性药物是现在药物研发中的主要挑战之一，并且可能进一步导致新药研发的失败，例如经常被提到的抗艾滋病药物利托那韦（上市后发现了新晶型II）。

因此，固态药物的晶型研究和转移在药品研发中是一个有重大意义的研究领域，尤其是当制剂方法可以改善溶解性差或渗透性差的问题时。该问题与口服药物紧密相关，特别是经常在分子药剂学（Molecular Pharmaceutics, MP）和晶体生长与设计（Crystal Growth & Design, CG＆D）等期刊上出现的类型，例如共晶和盐，稳定的无定形和共无定形式，脂质制剂，纳米载体以及其他先进的制剂类型。我们理解、预测和控制药物的晶型和晶型特性的能力也在及时的更新且不断进步，尤其是在计算晶体结构计算方法方面取得了令人印象深刻的进步。

分子药剂学（MP）专注于对药物输送和药物输送系统的分子力学理解，晶体生长与设计（CG＆D）则涵盖了分子组装的理论和实验，尤其是晶型药物的设计，生长和应用。这两个板块的ACS期刊已经报道了大量关于固态药物对人类健康的影响，涵盖了固体药物化药晶型领域的大部分进展。本文主要是将近两年在分子药剂学（MP）和晶体生长与设计（CG＆D）期刊上具有代表性的文章归纳在一起，综合发表的文章要点，一起见证在药物研发领域各方面的不断进步，以及促进我们对于药物晶型的进一步理解与研究。

通过机械研磨得到的共晶以改善药物特性

吡非尼酮是治疗肺纤维化的重要药物分子，尽管吡非尼酮在2014年获得了美国FDA的批准上市，但是由于其水溶性过高，必须添加其他物质来降低溶解度。通过研磨得到的吡非尼酮的2种共晶形式被发现可以降低药物的水溶性和溶解速率。将吡非尼酮共晶的平均溶解度和固有溶解速率与母体的数据相比较，共晶表现出比母体更低的水溶性（下降幅度达90%）和溶解速率。这项研究证明了晶体工程策略（如制备成共晶）可以根据药物特性进行合适且有效的改良。²

ACS文献速递 | 药物递送设计中的晶体和结晶

添加聚合物以改善不稳定药物共晶的溶出行为

依西美坦（Exemestane）是一个更具代表性的低水溶性药物的经典案例，为了提高其溶解度，该药物与马来酸的共晶被制备出来，但共晶在溶解过程中会在一分钟内快速转变回到母体药物。幸运的是，研究人员发现可以通过向溶解介质中加入聚合物的方法来减轻溶剂介导的快速相变的影响，进而形成具有更快溶解速度的更小的母体晶体。³

对辅料性质进行研究以改善共晶处方的物理稳定性

固态药物活性成分的相变会影响其理化性质，进而影响药物性能。比如在Steglatro（埃格列净-L-焦谷氨酸共晶）的案例中，尽管在高温和高湿条件下稳定，但在加入赋形剂的情况下，共晶有分解成无定形游离形式的倾向。由Kapildev K. Arora领导的研究小组对影响共晶解离的因素进行了深入的研究，通过制备含有共晶和赋形剂的测试片剂，建立FT-拉曼光谱法结合偏最小二乘（PLS）回归模型用于评估共晶解离，结果表明，制剂中的赋形剂性质（至少包括pH和吸湿性）与共晶解离之间具有良好的相关性。为减轻已售口服剂型（即片剂）中的共晶解离作用，研究人员制备了含有疏水性二氧化硅和pH调节剂的共晶颗粒，并在加速条件下（40°C / 75％RH）进行稳定性试验4周，结果表明其物理稳定性得到增强。该研究还指出，一般而言，在药物产品的生产和储存过程中，碱性赋形剂倾向于诱导包含酸性共晶配体的共晶解离。⁴

无定形显著提高药物溶解速率

在抗疟疾药物MMV652103的五种（三种多晶型，无定形及一水合物）固态形式的现代制剂研究中，使用从热分析，动力学溶解度实验和溶剂介导的过渡过程中收集的数据，构建了包含多态形式和药物形式的无定形形式的能量-温度示意图。其中无定形的溶解速率显著提高，最大浓度可达晶体形式的4倍。⁵

ACS文献速递 | 药物递送设计中的晶体和结晶

通过共晶溶剂完善多晶型筛选

固态晶型筛选是所有化学药物开发过程中必不可少的一部分，通常包含大量的结晶实验，需要针对单个分子的性质进行设计。大部分情况下多晶型筛选需要用到多种溶剂结晶方法，大量不同极性和化学成份的溶剂和共溶剂以及温度的变化都被纳入设计以评估对反应物晶型的影响。在Simon R. Hall及其小组提出的“从挥发性共晶溶剂中结晶”的方法中，研究人员通过简单改变共晶溶剂的浓度来控制扑热息痛中的多态性，使难以捉摸的亚稳态晶型II在室温下自发结晶，从而实现扑热息痛的易溶形式II的多晶型选择性。⁶

以上是来自于ACS上关于晶型在药物制剂方面的近期最新研究，希望能给制药人带来新的研发思路，也希望能通过这些内容能使大家更加了解晶型在制剂研究中的重要意义。我们期待着在这些领域看到更多的创新技术。

参考文献：

1 Taylor L S , Braun D E , Steed J W . Crystals and Crystallization in Drug Delivery Design[J]. Crystal Growth & Design, 2021.

2 Kumari, N.; Bhattacharya, B.; Roy, P.; Michalchuk, A. A. L.; Emmerling, F.; Ghosh, A. Enhancing the Pharmaceutical Properties of Pirfenidone by Mechanochemical Cocrystallization. Cryst. Growth Des. 2019, 19 (11), 6482– 6492.

3 Jasani, M. S.; Kale, D. P.; Singh, I. P.; Bansal, A. K. Influence of Drug–Polymer Interactions on Dissolution of Thermodynamically Highly Unstable Cocrystal. Mol. Pharmaceutics 2019, 16 (1), 151– 164.

4 Duggirala, N. K.; LaCasse, S. M.; Zaworotko, M. J.; Krzyzaniak, J. F.; Arora, K. K. Pharmaceutical Cocrystals: Formulation Approaches to Develop Robust Drug Products. Cryst. Growth Des. 2020, 20 (2), 617– 626.

5 Noonan, T. J.; Chibale, K.; Cheuka, P. M.; Kumar, M.; Bourne, S. A.; Caira, M. R. Five Solid Forms of a Potent Imidazopyridazine Antimalarial Drug Lead: A Preformulation Study. Cryst. Growth Des. 2019, 19 (8), 4683– 4697.

6 Potticary, J.; Hall, C.; Hamilton, V.; McCabe, J. F.; Hall, S. R. Crystallization from Volatile Deep Eutectic Solvents. Cryst. Growth Des. 2020, 20 (5), 2877– 2884.

END

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