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固态药物发生晶型转变的风险因素及机制——制剂制备/存储过程中的转晶现象

日期: 2021-03-26
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针对固体制剂在制备及存储中的转晶现象研究可以帮助研发人员选择更为合适的生产和储存条件,避免因为转晶而导致的药品差异及商业化损失。

对于许多的溶剂化物、水合物、亚稳晶型和无定形来说,它们在生产和存储过程中容易发生转晶现象。同时,制剂中的辅料(比如崩解剂、粘合剂、润滑剂、纤维素衍生物等)也有可能导致原料药的晶型发生转变。




(一)制剂制备过程中的转晶现象

药品生产过程中一般包括结晶、干燥、粉碎、过筛、混合、造粒、压片等,在这些加工过程中,原料药会在某些环节发生转晶,特别是高温、高湿和高压等环境中,在药物生产过程中影响晶型转变的因素主要有溶剂、温度、湿度、研磨和压力等。





溶剂导致的转晶



溶液结晶是药物结晶工艺中最常用的方式之一,经常发现在不同溶剂中或同一溶剂不同温度下会获得不同的晶型。


溶剂介导的转晶实验中最常用的是混悬实验。在药物多晶型筛选实验中,混悬实验经常被用来筛选稳定的晶型和辨别特定温度下两种晶型的热力学稳定性关系。

溶剂介导的转晶过程受到很多因素影响,如溶剂、温度、水含量和pH等,其中首要的因素是结晶的溶剂。对于有些可以形成水合物的药物来说,则要注意结晶时溶剂中的水含量,热力学稳定的晶型在水含量较高的溶剂中也有可能转晶为水合物。




温度诱导的转晶



原料药通过结晶试验获得合适的药用晶型后,还需要通过加热干燥除去吸附在表面的溶剂以控制残留溶剂量。在加热干燥等一些工艺过程中,亚稳晶型和水合物也很可能转晶为更稳定的无水晶型。药物晶型在加热过程中可能会出现非常复杂的转晶行为。在一项实验中,研究人员在高温下通过极性非氢键供体溶剂获得A04晶型,而在低温下使用低极性氢键给体溶剂则获得的A03晶型1。想要获得特定的晶型就需要控制加热的温度和时间等条件。同时,在此过程中冷却方式的不同也可能引起药物晶型的改变。

 



研磨导致的转晶



在制剂过程中需要对原料药的粒径进行控制和研究,药物在粉碎机械力作用下可能引起颗粒的温度升高进而导致晶型改变,而研磨是粉碎中常用的方法之一。样品处理过程中经常会遇到需要研磨或者球磨的情况,通常被用来制备更小尺寸的药物颗粒。但是研磨过程中会有热量和振动能产生,最终可能导致药物的无定形产生或发生多晶型转变现象。同时,将药物颗粒制为粉剂,会使药物润湿性或者分散性被提高。固态药物在研磨过程中的转晶受很多因素的影响,如温度、晶种和添加物等,同一药物的同种晶型在不同温度下研磨可能会发生不同的转晶过程。在研磨中添加溶剂或其他添加剂可能也会导致稳定晶型发生转晶现象。

 



压力诱导的转晶



固体药物最常见的剂型是片剂,片剂在压片过程中经常会受到不同程度的压力,而这些压力有可能也会导致晶型发生转变。同一药物不同晶型的可压性和压力稳定性也是不同的,同时,压片时的温度也会对药物的转晶过程发生影响。例如在一项盐酸苯氟雷司的温度-压力实验中,研究人员发现在低温时,晶型II是所有压力下唯一稳定的晶型,但是当温度高于400K时,只有在高压下晶型II才是稳定晶型,低压下晶型II稳定性不如晶型I。多晶型系统中亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变,在不同的压力下,不同部位的晶型转变程度也会不同。

 



小结



在药物开发过程中,技术人员需要通过全方位的固态技术对原料药和药品进行稳定性研究,并能够在现场进行加速应力测试,来确定最优固态晶型和剂型,同时评估药物开发计划中的风险。压力测试可以揭示原料药或辅料在加工和存储过程中发生的物理和化学变化,同时还需要进行高温、高湿、光照和机械(研磨和压缩)等应力研究,以识别和量化物理和化学变化。可以通过修改辅料配方成分、修改生产工艺步骤和更改包装等来进行评估风险并采取措施来控制API晶型的不良变化。






(二)制剂存储过程中的转晶现象

药品具有一定的保质期,该保质期决定了药品在存储条件下安全有效的时间,固体药物的保质期很大一部分取决于药物晶型的稳定性研究。在存储过程中,药物同样可能发生转晶现象。由于药品的化学或物理变化都会改变其药理作用,进而影响到治疗效果。因此对于那些为了提高难溶药物的溶解、溶出等而被开发成无定形、亚稳晶型的药物而言,研究其在存储过程中可能导致转晶现象的因素也是非常重要的。


同时,为了在保质期内或者使用之前保证药品的功效和安全性,也必须对药品的晶型稳定性进行研究,以保证药品在存储运输过程中的任何情况下都能保持药品质量的稳定。一般而言,影响药物存储过程中转晶现象的因素主要是温度和相对湿度。




温度影响



温度是影响药品质量的首要因素。过高、过低的温度,甚至室温都可能导致药物晶型发生转变而失效。温度过高时会加快药物降解反应,也会加快沸点较低、具有挥发性药品的挥发过程,从而降低药物疗效;温度过低时则可能使液体药品发生冻结,造成容器破裂而析出沉淀。




湿度/水分影响



在药物存储过程中,药物多晶型所引起的吸湿性不同而对稳定性有较大影响。对于一些水合物为药用晶型和容易形成水合物的药物来说,药物存储的环境的相对湿度变化会导致药品因失去或得到结晶水而发生晶型转变。



药物失水/吸收水



药物失水时:液体制剂(比如混悬剂、水乳剂等)的水分流失会导致稳定性发生变化。某些水合物晶型失水后将导致药品结晶,从而影响药品有效性,并且会减轻药品重量。同时原料药粒径的大小也会影响在环境湿度中无水晶型与水合物的相互转变,有研究表明,微粉化前的水合物在0%相对湿度条件下仍可以保持稳定,但微粉化后在相同条件下该水合物快速失水转变为无水晶型。

 

药物吸收水后:吸湿性药品将会吸收外部空气中的水分,导致药品发生物理降解。比如泡腾片或粉末保存在潮湿的环境中,会很容易发生变质。如吲哚美辛晶型IV和晶型V易吸湿,在较高湿度环境中会逐渐转变为水合物。



湿度/水分对溶剂化物的影响



挥发性化合物流失时:当发生去溶剂化或脱水时,溶剂化物/水合物会发生相变,从而形成非溶剂化物/无水多晶型物,或失去结晶度并因此形成非晶态。比如药品中存在某种挥发性成分,比如(醇、醚、碘,挥发性油,樟脑薄荷醇等)从药品中溢出,导致药品降解。



晶型药物之间的相对热力学稳定性



药物的晶态变化主要是晶型之间的转换。某些无定形药物可能会产生部分结晶成分,或者无定形颗粒由于时间的流逝转变为低能量的结晶形态。

晶体发生生长:当药物中有自由流动的水分时,容易发生水分饱和并发生晶体生长。




其他因素



● pH和酶

药物稳定性同时可能会受到极端酸性pH和酶的影响,在酸性环境中不稳定的药物通常都涂有保护性材料(肠溶衣等),以保护药物免受酸性环境的影响。经酶代谢的药物不能口服,特别是对于蛋白质和肽类药物而言,通常需要通过其他给药途径给药。[3]


● 光照

在某些情况下,剂型的稳定性取决于药物的光稳定性。比如强力霉素是一种对光高度敏感的药物,需要制定配方策略以增强其光稳定性。


为了避免药物生产和存储过程中出现转晶而出现不需要的晶型,需要对亚稳晶型实施稳定化。目前对无定形药物的稳定性研究最多的是使用聚合物制剂药物无定形的结晶。

在一项关于乳糖结晶形式的相对湿度-温度稳定性研究中,研究人员证明在一些特定条件下,不同乳糖晶型会发生不同的变化。例如,在湿度为87%-99%,温度25℃的条件下,乳糖就会发生潮解。与一水合物相比,无水乳糖晶型更容易潮解。[2]

固态药物发生晶型转变的风险因素及机制——制剂制备/存储过程中的转晶现象

一水合物,β-无水物,稳定的α-无水物和吸湿性α-无水物[2]




小结



通过对药物性质的各方面研究,可以帮助我们保证药物制剂在生产和存储过程中的物理化学稳定性,减少药物在运输及存储途中因环境变化产生的药物晶型转变现象,从而保证在药物有效期内药品的品质与药效。针对不同的药品或制剂,还可以为确定储藏条件和使用期限或有效期提供有效依据,对药品质量控制及药效的发挥都极为重要。




针对制剂中活性成分的晶型转变研究,特别是低含量(辅料干扰大)、无定形API存在以及前处理可能会造成转晶情况等,新阳唯康拥有丰富的项目经验,欢迎与我们取得联系。



参考文献:

[1] 张奇, 梅雪锋. 固体药物的转晶现象[J]. 药学学报, 2015(05):521-527.

[2] Allan M C ,  Grush E ,  Mauer L J . RH-temperature stability diagram of α- and β-anhydrous and monohydrate lactose crystalline forms[J]. Food Research International, 127.

[3] Devadasu V R ,  Deb P K ,  Maheshwari R , et al. Physicochemical, Pharmaceutical, and Biological Considerations in GIT Absorption of Drugs - ScienceDirect[J]. Dosage Form Design Considerations, 2018:149-178.






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