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【技术】你的晶型也该“实名制”啦!

日期: 2021-04-02
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药物的晶型研究已成为近年来药物研究的热门领域,药物晶型专利的申请逐年递增,尤其在近10年有爆发式的增长。药物晶型专利作为药企扩充药物专利池,延长药物专利生命周期和设置技术壁垒的有效手段,也已成为各个医药企业竞争的焦点之一[1]。


晶型专利作为一把双刃剑,原研企业可以以此来增加药物的保护期限,对仿制药形成专利障碍;而非原研企也可以通过研发不同晶型来申请专利保护,突破专利壁垒[2]。

药物晶型有多种表征手段,根据《中国药典》2020年版9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则,其唯一的绝对鉴别方法为单晶X射线衍射法(SCXRD),通过单晶X射线衍射法确定的晶体结构可以帮助企业在新药申报、质量控制、专利保护和性质分析中占据优势地位。在网络实名制已经大行其道的今天,你的晶型是否还没“实名制”呢?





实名制”的潜在危机




药物晶型专利的内容及布局直接影响着药物的生命周期和企业利润。两款重磅药物甲磺酸阿帕替尼和阿托伐他汀钙的药物晶型专利纠纷对于医药研发机构的专利撰写、申请和布局具有参考和警示意义。

阿帕替尼(艾坦)是江苏恒瑞医药股份有限公司开发的1.1 类新药,作为恒瑞首个抗肿瘤创新药,被认为未来有望成为超20亿元的重磅品种。2016年,上海某公司以艾坦活性成分晶型落入其ZL201510398190.1号专利的保护范围为由诉讼恒瑞医药侵权,随后恒瑞医药请求该专利无效并最终获得成功。双方争议的关键点在于专利中请求保护的“一水合甲磺酸盐”能否享有在先申请201410323412.9的优先权。专利复审委员会审理后认为,“一水合甲磺酸盐”的含水量约为3.52%,与优先权文件中记载的相关含水量差别较大,不具有唯一对应关系,不属于在先文件能够得到的技术内容,且具有相同粉末X 射线衍射衍射峰的水合物晶体并不必然具有相同的水含量并属于相同的水合物从而认为不属于相同的主题,不能享有在先申请的优先权[3]。此处,通过单晶X射线衍射法确定的晶体结构对于确定是否为相同的水合物可以起到决定性作用。


另一个例子阿托伐他汀钙(立普妥)是辉瑞公司的重磅调脂药物(全球首个销售破百亿美元的药物)。其子公司的阿托伐他汀钙晶型I专利涉及到与嘉林药业的纠纷中。涉案专利要求保护含有1-8 mol水,优选3 mol 水的I型结晶阿托伐他汀水合物,但并未给出这8 种结晶的制备方法和相关表征参数,也无法证明此8 种结晶形式是等价的,因此专利未满足“公开充分”的要求而被无效[3]。此处,通过单晶X射线衍射法确定的晶体结构对于结晶水的数量也可以起到决定性的作用。


从这两个例子可以看出,药物晶型专利需要严密撰写和精心布局以规避风险,而通过单晶X射线衍射得到的晶体结构可以提供很多决定性的信息,使晶型专利得到更好的保护。




“实名制”会提供哪些信息?




单晶结构解析是确定化合物组成及晶体结构的重要手段,同时是可以提供信息最多、最常用的研究方法。单晶解析可以获得晶体的晶胞参数、分子对称性(晶系、空间群)、分子键合方式(氢键、盐键、配位键)、分子构象、绝对构型等信息,在分子和原子水平上提供结晶物质的微观结构信息。在药物申报中,对于存在晶型的药物,都可以培养出单晶,解析晶体结构,帮助药物申报顺利通过。此外,单晶X射线衍射可以确证不同的晶体结构,从而理解对于观察到的物理性质和相互转化中的差异现象,并获得更多有价值的信息,如API是否存在其他多态性及它们之间的关系;或晶体培养方法的把控。




如何给晶型“实名制”?




想要进行单晶解析首先需要培养可以用于实验测定的单晶,常用单晶培养方法包括(1)缓慢挥发、(2)降温结晶、(3)蒸汽扩散、(4)溶剂扩散和(5)熔融结晶等。

 

【技术】你的晶型也该“实名制”啦!

【技术】你的晶型也该“实名制”啦! 

结晶方式示意图(图片引自[4][5]



单晶解析

获得可以用于实验测定的单晶后,即可进行单晶X射线衍射以确定其结构。常用的单晶衍射解析软件一般是shelx,包含shelxs,shelxd, shelxt(结构解析),shelxl(结构精修),shelxh(大结构精修)等子模块解析工具。Shelxtl是shelx的商业孪生版本,包含的程序与shelx类似,还包含xp, xprep等工具。Xprep用于衍射数据分析,确定空间群等,xp用于显示,分析和编辑晶体结构,同时具备画图功能。单晶衍射点的衍射强度和相应的hkl指标,加上晶胞参数,构成了晶体结构解析的基本数据。通过对晶体结构解析,绘制晶体图,检索晶体数据库,对晶体结构信息进行有效利用与提取。




能够在药物早期阶段准确确定API的分子结构可以减少额外及不必要的实验,从而节省时间和费用。新阳唯康旨在为制药企业研发提高患者生活质量的药物时贡献一份力量,同时,公司也在不断更新引进最先进的设备,为我们的客户提供更高效准确的解决方案,如果您有固态药物相关需求,欢迎联络新阳唯康。




 


参考文献
[1] 马啸天, 檀爱民, 明志会,等. 从专利无效案件中探讨药物晶型专利文件的撰写[J]. 中国新药杂志, 2016(18):2120-2123.
[2] 劳芳, 赵菁. 从专利无效,行政诉讼的案例看药物晶型的创造性[J]. 中国发明与专利, 2016, 02(No.146):111-116.
[3] 王雪, 张宝喜, 靳桂民,等. 药物晶型专利无效案例中的创造性和新颖性分析[J]. 医药导报, 2020, v.39;No.343(05):129-136.
[4] Growing Quality Crystals. https://web.mit.edu/x-ray/cystallize.html.
[5] Ou X, Li X, Rong H, Yu L, Lu M. A general method for cultivating single crystals from melt microdroplets. Chemical Communications. 2020;56(69):9950-3.



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