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如何“看见”药物制造过程中的晶型转变?

日期: 2021-06-30
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对于多晶型药物而言,其不同的固态形式表现出不同的物理化学性质,如溶解度、熔点、密度、硬度、颗粒形态,化学反应性和稳定性。特别是对难溶性药物来说,不同晶型的转变会强烈影响其在体内的溶解和吸收,进而影响药物的生物利用度、疗效以及产生副作用。

多晶型药物


药物多晶型研究涉及内容广,从晶型形成理论可知引起药物晶型转变的因素来源于生产、储存、运输等环节。因此,为了保障药物产品质量,制备出稳定的制剂产品,需要通过一系列必要的检测手段对晶型进行定性、定量分析,对每一个阶段药物的固态性质进行把控。实验表明,可能导致多晶型药物发生固态改变的生产过程及因素有:

 

如何“看见”药物制造过程中的晶型转变?

由图可见,药物的制作过程很容易导致晶型转变,特别是当亚稳态的晶型作为主药的时候。在制剂的整个制备流程中,药物晶型在受到溶剂、温度、湿度、压力、研磨、辅料等影响时,很容易发生药物晶型的转变。如湿法制粒过程中,药物在加入粘合剂的过程中可能会溶解,在干燥过程中,又可能析出,析出的晶型可能与起始原晶型不同。栓剂和混悬剂的制作容易产生水合物。早期的醋酸可的松混悬剂容易析出大颗粒晶体,导致堵塞注射针孔,溶液剂的磺胺类滴眼液也曾被发现析出颗粒。


过程分析技术(PAT)


晶型研究必须要明确的是:药品晶型的开发与其相应的剂型设计,以及合理给药途径是一个密不可分的整体。新晶型开发的最终目的是能够将其用于一个可以安全生产以及最终给药的稳定剂型。这其中,最佳的剂型设计,辅料的正确选择,生产方式的制定,与溶出试验的监控都是一套完整的流线。而拉曼光谱是唯一一个能够从药品分子的层次,适用于上述整个流程中每一环节的药品晶型实时监测的仪器。更为重要的是,拉曼是最有潜力的在线检测工具之一(Process Analytical Tools, PAT)。

2004年,美国FDA明确提出了在线监测仪器(PAT)的使用指南。PAT的提出,为生产过程的在线监测指明了一条更清晰的科学通道。
PAT的本质不仅是一种生产过程的质量检测,更重要的是利用系统的方法来深入理解、设计、分析和控制生产过程,从而达到所预定的产品质量。除了使用新型的在线检测技术,PAT的基本指导原则是‘产品质量是不能依赖于测试的,而是必须通过科学设计与建造植入产品的’。

针对预期的产品质量,科学的设计,全面的评估材料和工艺,从而达到对产品和相关工艺的深入了解。这种严谨计划性的方法即为质量源于设计(QbD),PAT是实现QbD的关键手段之一。此外,QbD和PAT提供了质量控制和过程输出的新途径,也提供了直接预测过程输出和产品质量的新机会。 

FDA关于PAT理念的一个重要方面是,在生产过程中的每个阶段都应监测并了解,以便使得最终产品不仅第一次是正确的,而且每一次都是正确的。在实践中,这一理念的实施需要一系列能够在整个生产制作过程的分析工具:at-line (生产线边), on-line (生产线上)and in-line (生产线内部)。


In-line生产线内部:the sample is not removed from the process stream

On-line生产线上: pick up sample, analyze (fast) and return sample to the process stream

At-line生产线边: like on line, but more time consuming analysis

Off-line 生产线外:  remove sample from process area



药品晶型在线实时监测


传统Off-line的检测工具,最大的缺陷是,无论最终产品的分析如何准确,对于药厂的现实是,如果在生产过程药品已经发生了晶型的转变,生产过程所消耗的时间、材料、劳力,都已经浪费。因此,离线分析对于产品质量检测结果的滞后性是普遍的难题,生产过程中的实时分析无疑提供了一个最佳的答案。
在线监测仪器(PAT),能够及时产生详细、有意义的检测结果,这些结果可同时被反馈到过程的控制台,以确保最终产品的质量始终被很好的掌控。拉曼作为最有前景的在线检测工具和控制工具之一,其优势如下:

  ◆可在线监测药品在生产过程中的晶型变化

  ◆信息反馈及时、信息量大且完整

  ◆可远距离、自动测量

  ◆样品不用处理,可直接通过装样瓶测量

  ◆对样品没有任何损伤

  ◆可测量各种形式的样品:液体、半固体、固体、膏状体等

  ◆操作简单、测量快速

在制药行业PAT越来越多地用于关键过程属性的实时监测和无损测量,PAT的应用能实时的测量关键质量、过程中的物料和最终产品的质量,降低了结晶工艺中不需要的晶型出现的几率拉曼光谱在结晶过程中多晶型溶解度的测量、多晶型成核以及多晶型转晶方面同样有诸多应用,通过PAT技术,可以进一步理解结晶过程机理,进而有助于指导工业结晶过程的开发、优化、设计和放大。

如何“看见”药物制造过程中的晶型转变?

  

严格监控结晶过程对于理解晶型结晶条件,建立一个稳定的结晶系统非常重要。药物结晶时可能会形成多种不同的晶型,这些晶型也可能随着结晶的进展发生相互转变。通过拉曼技术,可以简单轻松地实现对于不同晶型形成过程的实时监测。
如果没有高质量的数据,PAT 就没有什么价值。利用上述的拉曼光谱检测优势,配合现代化的多因素数据处理,进行拉曼信息分析,可为制药工业及科研机构提供更深入的生产过程理解,显著提高药物生产效率,帮助研究人员最终实现晶体产品质量源于设计(QbD)的目标。

 


参考文献:

[1] 王娜, 陶晓龙史欢欢,过程分析技术在晶体多晶型研究中的应用[J]. 化学工业与工程, 2017, 034(002):1-9.

[2] Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589.

[3] 底辉锋过程分析技术在多晶型原料药结晶工艺开发中的应用[D]. 北京大学, 2013.



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