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原料药晶型研究思路探索

日期: 2021-08-01
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在进行仿制药一致性评价时,药物中原料药晶型与粒径研究是不可以忽略的部分。一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性,包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理或生产,同时影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。


一般而言,仿制药中常规的晶型研究大多是通过PXRD方法确证API的晶型,与原研晶型图谱做对比,随后通过PXRD检测自制制剂中API的晶型,再与原研图谱做对比。通过图谱对比,判断自制制剂中API与原研API晶型是否一致。若不一致,则需通过其他实验数据证明对药物质量和疗效无影响,但是晶型不一致的高风险因素太多,目前大多数企业都选择证明其晶型一致。


部分药物还需要进行粒径研究,常规粒径检测主要是通过激光粒度仪测定原料药(包含未处理、过筛、粉碎等各类原料药)的粒径,通过测定其不同粒径,随后考察不同粒径的自制制剂对溶出的影响。根据指导原则要求,确定可接受的粒径分布范围,保证中试批次及申报批次的原料药粒径符合要求。


#01

晶型研究部分


部分药品中API的晶型鉴定具有一定的难度,需要根据药物特点,确定检测方法,提高鉴定技术水平,确保药品中原料药的晶型状态保持一致,实现药品疗效的可控。对于药物API占比较低、PXRD中辅料干扰严重、存在混晶、制剂规格小等各类实际问题时,针对晶型的研究就变得困难起来。


以下是几类常见的晶型研究问题。

原研晶型无文献报道


在仿制药晶型研究中,若原研晶型无报道,可以根据原研厂家的专利进行分析,或通过美国或欧盟药监局查找是否有原料药晶型信息。根据专利信息制备可能是原研厂采用的晶型(可能有多种晶型,一般而言,稳定性及理化性质是决定原研API晶型的要素),而后进行晶型确证。

PXRD图谱干扰严重,API峰被覆盖

当PXRD检测无法准确判断API晶型时,可以采用其他晶型检测手段(如DSC、TGA、拉曼光谱技术等)来辨别。通常,原料药晶型除了PXRD检测外,必要时还需用DSC进行佐证。拉曼光谱技术可以在不破坏药物的情况下进行无损分析,完成API晶型、辅料成分、杂质晶型等一致性研究。

通过PXRD图谱对比发现晶型不一致或无法判断晶型

遇到这类情况,还需要分析不一致的具体情形,是另一种晶型或者混晶,如果是混晶,则需要对原料药晶型及杂质晶型进行定量分析,建立质量控制标准。

原料药API为无定形


需特别关注物理稳定性,少量杂质晶可能导致药物在长期存储过程中转晶,进而溶出发生改变,导致整个产品开发的失败。因此,晶型质量控制方法尤为重要。

制剂产品剂型特殊


制剂产品剂型特殊,原料药无法通过PXRD进行表征时可通过其他方式进行晶型研究。特别的,拉曼光谱法对于半固体制剂的晶型研究具有独特优势,不仅能够无损分析,而且信号较好,辅料干扰小。


针对晶型的表征及鉴定方法前文中有具体介绍,可以详细了解。



#02

粒度研究部分


原料药的粒度也可能会对药物的溶解度、生物利用度和稳定性产生影响,同时,粒度分布也会影响药物的流动性、总混均匀度、可压性等生产特性,进而影响制剂的安全性、有效性等。在进行仿制药一致性评价中,粒径是部分固体制剂的关键质量属性。

原料药粒度可以通过控制药物粉碎的参数或改善结晶工艺来控制,然后在采用干法粒度测定仪或者湿法激光粒度测定仪测定粒度,控制粒度范围即可。特别是BCS II、IV类的原料药,由于其溶解性较差,粒度对一致性评价影响较大。


后续文章将继续进行粒度研究探索,欢迎大家留言交流。

 

参考文献:

[1]杜冠华, 吕扬. 仿制药一致性评价相关药物晶型的问题分析[J]. 医药导报, 2017, 036(006):593-596.

[2] 盖荣银, 赵同新, 姚劲挺,等. 注射用粉末剂型仿制药一致性评价关键技术要点解析[J]. 中国医药工业杂志, 2019, 50(02):98-100.

[3] 仿制药晶型研究的技术指导原则


END


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