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结晶过程中结晶条件控制有多重要?

日期: 2021-11-19
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结晶过程中结晶条件控制有多重要?


针对水溶性差药物,晶型研究提供了许多提高溶解度和溶解速率的途径,可通过深入了解药物活性成分的分子特性和结晶过程来采用一些途径(制备共晶、亚稳多晶型、高能无定型、超微粒子、固体分散体等)达到目的。


结晶条件能影响晶体的物理、化学和微晶性质,相关研究人员正努力通过控制晶体形成过程(成核和生长)来生产理想中的晶型药物。本文主要重点讨论结晶过程中结晶条件对结晶习性、颗粒形态的影响以及对溶解和口服吸收的潜在影响,为工业生产上提高难溶性药物的溶解度、溶解速率和生物利用度等提供帮助。


结晶过程

结晶是指溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态的演变。结晶过程中的关键问题包括晶核的形成、重复单元之间的堆叠以及结晶条件对晶体形状的影响等。从溶液中结晶可以被认为是一个两步过程,第一步是新晶体的相分离或“诞生”,第二步是晶体的长大,这两个过程分别称为成核和晶体生长。工业生产中,药物分子的结晶过程研究需要成核和晶体生长的相关知识。



成核 


成核是新晶核的诞生,是少量离子、原子或分子以结晶固体的形式排列形成晶核的过程,包括从溶液中自发的初级成核还是在现有晶体的存在下的次级成核。



晶体生长 



一旦实现成核,晶体生长将占结晶过程的主导地位,晶体生长是引导晶核生长为具有特定尺寸和形状的晶体的过程。此过程中,固体分子中的晶格结构、溶剂选择和晶体生长过程中的添加剂等都是影响晶体形状的关键因素。


过饱和、成核和晶体生长之间的关系可以由下图来概括。


结晶过程中结晶条件控制有多重要?


晶胞在生长过程中,由于在不同的结晶条件下的优先生长面不相同,所以同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶,如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等。

 



结晶习性对溶解的影响


已经证明,对结晶过程的深入研究可以用来改变样品的结晶习性。同时,结晶习性反过来又会影响样品的润湿性和随后的溶解。


文献中的许多实例证明了改变晶体形态影响体外溶出速率,具有提高生物利用度的潜力。有文献报道了通过使用不同溶剂、添加剂和结晶条件对苯妥英钠结晶的习性进行改变。在苯妥英钠的研究中发现,不同条件下生长的晶体形状不同,未经处理的苯妥英晶体呈棒状或柱状,从乙醇和丙酮重结晶后产生的晶体形态分别为针状和菱形。


结晶过程中结晶条件控制有多重要?

图:不同结晶条件下产生的苯妥英钠晶体形态


尽管在不同形态的结晶粉末之间观察到溶解速率存在一些差异,但这些差异主要归因于表面积的变化,而不是更多极性表面部分润湿性的改善。因此,需要对这一领域进行进一步探索,以充分确立这一方法作为有意提高难溶性药物生物利用度的有效手段。


关于结晶习性对药物更多的影响,可以点击文章《干货!一文了解制药过程中晶癖对制剂的影响》了解。

 



对溶解和口服吸收的潜在影响


根据Noyes-Whitney溶解模型,药物的扩散率、在胃肠道内容物中的溶解度、被腔内液体润湿的固体表面积和胃肠道流体动力学都决定了药物在体内的溶出速率,进而决定药物吸收的速率和程度。

 

可溶解药物的表面积取决于原料药的粒径及其被腔内液体润湿的能力。颗粒大小对药物溶解率至关重要而颗粒大小又取决于结晶条件或粉碎方法。很多制药企业已经考虑使用控制药物结晶的方法来生产具有明确粒度分布的高纯度粉末。特别是产生亚微米大小范围的结晶粒子,以显著增加表面积,提高药物溶解和生物利用度。

 

扩展阅读:《结晶工艺方法开发,看这里》

 



参考文献


[1] Blagden, M. de Matas, P.T. Gavan, P. York. Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates. Advanced Drug Delivery Reviews, 2007, 59, 617-630. 

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