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盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质

日期: 2022-01-01
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盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质




盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质

什么是盐型

盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质

当游离碱或游离酸的稳定性有问题时,盐型便是优选项。对于可电离的分子,盐型可以改善化合物的理化性质,如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和稳定性等,不仅可以提高生物利用度,还可以提高固态稳定性。发现盐的最可靠方法是进行盐型筛选。盐可以有它们自己的多晶型、溶剂化物和水合物,它们与游离分子的多晶型、溶剂化物和水合物无关。通常,盐型筛选之后会对所选盐的多晶型进行筛选实验。






盐型的优势



需要使用活性药物成分 (API) 的盐形式来开发药物制剂的原因有很多,最常见的原因是API的固态特性不适合进一步开发。通常会进行一系列实验和筛选程序来确定盐的形式。成盐可以改善药物分子理化性质,显著提高溶解度和溶解速度,提高其成药性的有效手段之一,还可改善药物依从性,提高药物稳定性,减少其不良反应,而且在药物开发中,还可利用成盐来延长药物的专利保护期或规避其专利保护。

 

对于碱性药物,最常见的盐形式是盐酸盐,所有碱性药物盐的约60%是盐酸盐。盐酸HCl是安全的,而氯在体内含量丰富,这是一个非常便宜的选择,而且由于它是一种强酸,它会与大多数碱性化合物形成盐。反之,对于酸性药物,钠盐占主导地位,因为它也丰富且安全。如果盐酸盐或钠盐不成功,还有很多其他选择,比如硫酸盐、磷酸、钾盐、钙盐等等。


酸性和碱性药物的盐通常比其相应的酸或碱形式具有更高的溶解度。比如,相对于游离酸形式,盐在固体周围的溶液扩散层中具有较高溶解度,因此弱酸性化合物的盐形式在胃肠pH条件下的溶出率远高于其各自游离酸形式的溶出率。

 


盐型筛选的内容


与游离碱形式相比,在固体形式筛选过程中,盐形式更常以水合物形式获得。盐型筛选的最终目标是选择结晶性好、低吸湿性、稳定性好的盐型。反离子、溶剂和结晶是影响筛选结果和最终盐型选择的三个关键因素。

①酸或碱的选择

成盐药物研制的关键在于选择与药物成盐的酸或碱,而酸或碱的选择需要考虑其pKa值和安全性以及成盐后的给药途径及剂型等因素。

②同离子效应的规避

成盐药物所用溶剂中若含有与盐相同的离子,盐则会因为同离子效应而显示出比预计低的溶解度和溶出速率。

 

经过初步广泛的盐型筛选实验后,最初的盐型列表可能会减少到两种或三种有希望的盐,其中可能包括钠盐或盐酸盐,但它们的固态特性可能不是最佳的。随后根据盐的结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。



盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质
盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质

盐型开发的挑战


潜在基因毒性杂质

盐型筛选的过程中研究人员日益面临的一个问题是潜在基因毒性杂质(PGI)。监管机构现在对药物产品中是否可能存在加工残留物导致遗传毒性杂质非常重视,并且磺酸盐(尤其是甲磺酸盐)本身即为基因毒物质潜在隐患。目前可以使用极其灵敏的分析技术,证明最终原料药中不存在PGI或在基因毒性杂质的可接受限度内,这项研究增加了药物研发过程中一个额外的步骤。

 

评估可开发性

可开发性将始终作为盐型筛选的一部分进行评估。此外考察所有不同的固态特性,例如吸湿性、流动性、熔点、结晶度等也是可开发性的重点。在原料药加工制造过程中,盐型吸收的水分量会影响药物的可加工性。

在进行盐型筛选时,应始终将任何潜在风险纳入筛选过程并加以研究。在评估所选择的盐型是否适合商业制造时,考察盐型的长期变化也很重要。应强调任何存在的潜在风险,并制定降低风险的策略。



盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质
盐型筛选:选择盐型以提高药物API性质

结语


盐型筛选是一个系统的研究,利用盐型筛选着力解决游离酸或碱的关键问题尤为重要。盐型筛选是新药早期研发的重要组成部分,盐型筛选必须根据其预期用途进行调整,并且须考虑各种性质,例如溶解性、吸湿性、结晶度、物理稳定性、化学稳定性和可加工性。如果在一开始就选择最优势的盐型,随着药物研发的上市,可以为制药企业节省大量时间和金钱。

 

 

参考文献:

[1]D.P.Elder et al The utility of sulfonate salts in drug development, J Pharm Sci 99:29482961,2010

[2]https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3C/Q3C__R6___Step_4.pdf

[3]沈芳苏颀周伟澄成盐药物的研究与开发[J]. 药学进展, 2012, 36(4):7.

[4]秦雪王成港兰静,新药研发中药物盐型的筛选策略[J]. 现代药物与临床, 2012, 27(4):414-417.

 

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