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制剂前研究:药物-辅料相容性研究的重要性及相关研究技术

日期: 2022-04-22
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药品的质量与处方组成和生产工艺有关,其中,辅料的使用性能是关键因素之一。原料药通常需要与各种辅料结合使用,以更便于为人体利用。尽管辅料通常被认为是惰性的,实际上它们很容易与药物发生相互作用,上篇内容为大家讲解了常用药用辅料中的六大类活性杂质对药物的影响。药物与辅料的相容性研究是药品开发过程中的关键步骤。

    通常,药物-辅料相容性研究是用于选择药物制剂辅料的方法,根据研究结果,可以在专利、工艺、药物释放、物理化学稳定性方面对剂型进行优化。为了获得药物和辅料稳定性的快速评估,应根据潜在降解途径或现有不相容性知识在较剧烈的条件下对药物和辅料的稳定性进行研究。


药物-辅料相容性研究的重要性


药物与辅料不相容会改变药物的稳定性和生物利用度,从而影响药物的安全性和有效性。有效的运用辅料,不仅可以避免在制剂开发过程中出现的各种问题,还可以提高制剂的稳定性,这也是新药研究中必不可少的部分。


药物-辅料相容性研究的目标


- 了解辅料与活性成分(API)的相容性;

- 找出可稳定或不稳定API的辅料;

- 为每种辅料制定相应的风险等级;

- 设计和开发用于确定其杂质指标的分析方法。



药物辅料相互作用的机制


01

物理相互作用


API与辅料发生的物理相互作用不涉及药物分子结构中的化学键断裂或形成,这种相互作用广泛存在于制剂中,但很难被检测到。药物产品的成分不会改变其化学结构,但会改变其物理性质。

药物和辅料的物理相互作用可能影响剂量均匀性、颜色、气味、流动性、溶解度、沉降率、溶解率等。这些影响对产品性能有利也可能有弊,具体取决于其应用。


物理相互作用的优点


提高难溶性药物的生物利用度:使用络合剂与药物络合,可提高难溶性药物的生物利用度。如,环糊精与熊去氧胆酸络合,药物的溶出速率和溶出度得到了提高,进而提高了药物的生物利用度。
增加药物的可溶出表面积:药物吸附在辅料表面可增加药物的可溶出表面积,从而提高药品的生物利用度。如,吲哚美辛制剂中的高岭土为吸附剂,由于增加了溶解速率而增加了其生物利用度。
提高疏水性药物的溶出度和生物利用度:药物与辅料的物理相互作用提高了疏水性药物的溶出度和生物利用度。例如,使用不同分子量的聚乙二醇将药物制备成固体分散体,可提高药物的溶出度,如吡罗昔康、诺氟沙星、硝苯地平和布洛芬等。



物理相互作用的缺点


形成难溶性复合物:如,四环素与碳酸钙可形成难溶性复合物,进而导致药物的溶解和吸收速率下降。

- 降低药物的生物利用度:药物在辅料表面的吸附会影响药物的溶解,进而导致其生物利用度降低。

药物溶解缓慢:离子相互作用可导致药物缓慢溶解。如,胶囊中聚维酮和硬脂酸之间的相互作用会导致固体分散体制剂中药物溶解缓慢。




02

化学相互作用


药物和辅料产生的化学相互作用涉及原料药分子结构的变化,这些变化可能导致药物降解或产生新的“降解剂”(新分子)。化学相互作用最终会导致药物中活性成分含量降低,甚至可能产生毒性,因此,需避免药物与辅料之间发生化学作用。

药物与辅料发生的化学相互作用一般为水解、氧化、外消旋、聚合、美拉德反应、光解等,可通过色谱法或其他分析方法联合使用对样品的变化进行分析,具体的检测方法可根据药物分子的性质、现有文献和研究目的进行选择。


03

生物相互作用


药品在被患者使用后也可能在体内发生生物相互作用,类似于物理相互作用,但在某种意义上有所不同:生物相互作用是指发生在药物(原料药和辅料)和人体体液之间的相互作用。

生物相互作用可能降低药物的吸收速率。当辅料作为制剂的一部分进入体内,其可能在体内发生生物相互作用并以某种方式发挥作用,如速释片剂和胶囊制剂中的崩解剂。


生物相互作用有利也有弊


- 肠溶衣过早分解:肠溶衣通常为聚合物,如,醋酸邻苯二甲酸纤维素和醋酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素,这些聚合物会在抗酸剂或会引起胃pH值升高的药物存在下在胃中过早溶解,这将导致活性成分在胃中过早释放并使药物降解。

辅助治疗引起的相互作用——典型的生物相互作用,如,四环素抗生素与含有铝、钙、镁、铋和锌离子的抗酸剂之间的相互作用。四环素类抗生素与这些金属离子会螯合形成复合物,不仅会导致药物吸收不良,药物的抗菌作用也会降低。

增加肠胃蠕动——山梨糖醇和木糖醇等某些辅料具有增强肠胃蠕动的作用,从而减少了药物可吸收的时间,影响程度取决于一次给药剂量施用的辅料的量。如,聚乙二醇400会影响雷尼替丁的吸收。



药物-辅料相容性分析方法


早期的药物-辅料相容性研究有助于辅料的选择和应用,并在开发前期增加制剂稳定的可能性,以下是药物-辅料相容性研究中常使用的分析方法。


01

热分析技术


热分析方法包括差示扫描量热法(DSC)和热重法(TG)等,其原理是通过将药物的物理化学性质变化体现为温度函数,由此判断药物-辅料相容性。在差示扫描量热法中,测试样品在一定的时间内接受一定的控温变化,最终可得到样品随温度变化的改变或变化趋势,可用于快速识别药物和辅料之间的相互作用。

① 差示扫描量热法 (DSC)

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差示扫描量热法(DSC)是用于测试药物-辅料相容性最常的分析方法之一,通常只需很少的样品量和检测时间。药物与辅料的不相容性可体现为外观、吸热峰、放热峰或热焓曲线的变化。若组分之间相容,则共混物的热性能(熔点、焓变等)是各个组分的总和。若组分的熔点或焓变及其他热分析参数出现显著变化,或产生新的吸热峰或放热峰,则表明该物理混合物中各组分存在不相容的情况。

优点:分析时间短样品量小可指示任何潜在的不相容。

缺点:如测试样品的热变化非常小,则DSC无法精准判断各组分之间是否相容。另外,DSC无法预测到样品在长期储存条件下放置后可能出现的不相容。


其他的热分析法还包括热重分析法、等温微量热法差热分析法等,热重分析(TGA)与DSC一起使用,可检测处方质量随温度升高而损失的百分比。


02

非热分析技术


光谱技术

红外、近红外和拉曼光谱是分析药物-辅料相容性最常用的非热分析技术。这些技术可药物和辅料的物理化学相互作用表征为特有图谱。药物与辅料发生任何细微的相互作用,均可检测得到,一般能检测到的主要变化有晶型变化、脱水水合物溶剂化物的形成等。

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拉曼光谱利用非弹性散射原理来检测样品中的偏振变化,获得的光谱可用于识别测试样品的化学结构或组成振动变化可用于识别组分间的潜在相互作用。借助以上技术,可检测到制备或储存过程制剂中可能发生的药物-辅料相互作用。

优点:灵敏度高,可用于过程监控;分析时间短;样品量少提供相互作用等特征图谱

缺点:光谱中的重叠峰可能会影响分析溶液样品中,溶剂可能存在干扰

此外,荧光光谱法可用于分析样品的荧光特性,以提供浓度和分子环境等信息。


色谱技术

与其他分析技术相比,色谱法以其高分辨率和检测能力而广泛使用,其适用于检测复杂混合物中的多种成分,具有特异性好和灵敏度高等优点。

高效液相色谱(HPLC)
高效液相色谱法是一种色谱技术,用于药物-辅料相容性的研究。

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优点:适用于分离氨基酸、类固醇等非挥发性的物质;可用于有机/无机样品;灵敏度和准确度高,具有广泛的适用性;可以实现自动化;由于过程中不需要加热,因此样品降解的风险较小。
缺点检测时间长;耗费资源多;使用后的溶剂不回收;需适配能监测缺乏发色团化合物的检测器。


X射线粉末衍射

在药物开发过程中的各个阶段,X射线粉末衍射(PXRD)均可用于表征物料的性质。在药物-辅料相容性研究中,每种物质均有其特有的X射线衍射图谱,药物和辅料之间的相互作用会引起药物结晶形式的变化,这些变化通常表现为峰值强度的移动、出现或消失。因此,PXRD分析可以提供相互作用的信息,也可用于检测药物在制备过程中由水分、温度和压力等变化引起相互作用。

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此外,固态核磁技术可通过检测相互作用位点周围的电子密度变化,来识别药物和辅料之间的相互作用。


药物-辅料相容性是开发出安全稳定药品的必要前提。在制剂开发期间,正确评估药物和辅料之间可能存在的不相容性,对于达目标产品概况和关键质量属性至关重要。 


为了避免药物在开发和商业化生产期间遇到稳定性问题,需使用适当的分析技术对药物和辅料之间可能存在的不相容性进行预判。这些分析技术不仅需提供药物与辅料相容性的有用信息,还用于解决制剂过程中可能出现各种问题。除了传统的色谱法外,多种分析方法可用于不同情形的相容性研究。如果您有制剂前研究及处方开发的需求,欢迎与我们取得联系。

 

参考文献:

[1] Patel, P.A., Ahir, K., Patel, V.B., Manani, L., & Patel, C. (2015). Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development. The Pharma Innovation Journal, 4, 14-20.

[2] Dave, Vivek & Haware, Rahul & Sangave, Nikhil & Sayles, Matthew & Popielarczyk, Michael. (2015). Drug-Excipient Compatibility Studies in Formulation Development: Current trends and techniques. AAPS, FDD Section Newsletter - January 2015.

 

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