原研片中API含量较低，仅为0.5%。文献报道，该API有A，B，E三种晶型(图4），且晶型E很难制备。比较原研片与文献中三种晶型的X射线粉末衍射图，未找到与三种晶型相对应的衍射峰，再将原研片与片剂中主要辅料一水乳糖的X射线粉末衍射图比较，发现其X射线粉末衍射图与一水乳糖几乎一致（图3）；结晶形主辅料一水乳糖严重干扰了制剂中API的衍射信号。
![超低含量制剂中晶型鉴定]( "超低含量制剂中晶型鉴定")
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应用拉曼技术采集原研片的单点拉曼光谱，如图5所示，因激光光斑很小（μm），单次采集样品信号面积小，可基本排除辅料影响，采集到相对较纯的API光谱，而不与其他组分信号重叠，并通过匹配不同晶型间的拉曼特征峰，鉴定制剂中API的晶型。如图6所示，该原研片采集到的单点拉曼光谱为较纯的API光谱，不受一水乳糖的干扰，且晶型A，B有不同的拉曼特征峰，比对制剂中API晶型与晶型A，B的拉曼光谱（图7），可明显看出，原研片中的API为晶型A。
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综上所述，拉曼技术为原研制剂中晶型分析，尤其是对无定形API，和低含量剂型等复杂条件下的晶型分析提供了解决之道。
参考文献：田芳, ZIMMERMANN Anne, MCGOVERIN Cushla,等. 拉曼技术在药物逆向工程中的应用[J]. 药学进展, 2016(12):897-905.