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2015 - 09 - 08
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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全方位的分析服务及解析
日期: 2015-09-18 地址: 主讲老师:

能否对药物进行正确的固态表征从而理解药物的固态性质(如下表),将直接影响到原料药和制剂的研发和生产工艺,从而影响到药品的质量和销售价格。


晶型的主要固态性质:

上表引自:Datta S and Grant DJW, Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 42 – 57.


药品的纯度也包括晶型的纯度,当药品是稳定态与亚稳态晶型的混合物时,就容易出现药效的不稳定性,也就是生物利用度的不一致性。比如阿司匹林的药品的晶II与晶I有着明显的溶出差别,当两种晶型同时存在时,如果每片药品中的晶II与晶I混合量不均匀时就会导致每片药品的血药浓度差异,从而出现熟知的药品生物利用度的不一致性。反之,亚稳态与稳态晶型的混合物也可以用来控制制剂的疗效特征, 比如胰岛素锌, 晶体溶解慢, 不定型溶解快, 通过调节两者的比例可以制得长、中或速效的混悬液制剂。亚稳态晶型最大的优势是可以提高药物的溶出度,然而缺点就是其稳定性低,容易转变。比如奥氮平有晶I 和晶II,晶I是一种不稳定状态,作为片剂容易出现颜色变化;而多晶II为稳定状态,有满意的颜色稳定性。


晶型分析的常用仪器

晶型分析的主要仪器可分为三个测量级别:

药物晶型颗粒级别 (particular level),分子级别 (molecular level),和块状级别的(bulk level)。


一、在药物晶型颗粒级别(particular level),常用的分析方法主要包括

◆ X-ray diffraction (XRPD)

◆ Optical and electron microscopy (PLM, SEM, TEM)

◆ Thermal analytical techniques (DSC, TG)

◆ Terahertz spectroscopy


二、在分子级别(molecular level),常用的分析方法主要包括

◆ Vibrational spectroscopy (IR, NIR, Raman)

◆ Solid state NMR (SSNMR)


三、在块状级别(bulk level),常用的分析方法主要包括

◆ Micromeretics (surface area, density, porosity)

◆ Powder characterization (flow properties)

◆ Water sorption

◆ Solubility


样品准确分析与理解

同一批样品,同一台仪器测量,因为测量参数设置的不同很可能出现不一致的结果。忽略某一个测量参数或分析方法也可能导致对样品完全错误的理解,以至后期开发的严重失误。正确、合理地选择相关固态表征的测量方法,达到准确理解样品性质是关键的第一步。


虽然探索化合物的固态特征很重要,准确理解其固态性质却不总是简单、如下图显示的测量结果,同一批样品进行3次独立的热力学测量。第一次得到的测量结果 – 最上面的图谱,显示的是样品为纯的晶型I. 而同样再从这批样品中取样,进行测量。开始发现有晶型II的融熔峰。这个峰不是由于晶型I融熔后,重新结晶出来的。由此可见,该样品中是含有少量、不均匀混合的晶型II。 如果没有进行细致、准确的测量,很可能会对该样品产生错误的了解。而这种前期的错误可能会导致药物生产后期严重的开发失败,因此必须严格避免。

 

相关阅读: Zimmermann A, Frøstrup B, Bond AD, Journal of Crystal Growth 2012, 12, 2961-2968


进一步开发方案的建议

在准确理解已有样品的基础上,提供进一步深入开发的方案,也是我们分析服务的一个重要部分。

全方位的分析服务及解析

同一批样品,同一台仪器测量,因为测量参数设置的不同很可能出现不一致的结果。忽略某一个测量参数或分析方法也可能导致对样品完全错误的理解,以至后期开发的严重失误。正确、合理的选择相关固态表征的测量方法,达到准确理解样品性质是关键的第一步。在准确理解已有样品的基础上,提供进一步深入开发的方案,也是我们分析服务的一个重要部分。


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