品牌课程 Brand course 5大类,29个系列,200多个主题的企业培训课程
技术服务
Hot Products / 热卖产品
2015 - 09 - 08
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
推荐下载 / Download More
生产过程监测
日期: 2015-09-20 地址: 主讲老师:

        可能导致药物发生固态改变的生产过程及因素: 

生产过程监测 

 


       上图可见,药物的制作过程很容易导致晶型转化,特别是当亚稳态的晶型作为主药的时候。在制剂的整个制备流程中,药物晶型受到溶剂、温度、湿度、压力、研磨、辅料的影响时,很容易发生药物晶型的转变。比如湿法制粒过程中,药物在加入粘合剂的过程中可能会溶解,在干燥过程中,又可能析出。析出的晶型可能与起始原晶型不同。栓剂和混悬剂的制作容易产生水合物。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔,溶液剂的磺胺类滴眼液也曾被发现析出颗粒。


       晶型研究必须要明确的是:药品晶型的开发与其相应的剂型设计,以及合理给药途径是一个密不可分的整体。新晶型开发的最终目的是能够将其用于一个可以安全生产以及最终给药的稳定剂型。这其中,最佳的剂型设计,辅料的正确选择,生产方式的制定,与溶出试验的监控都是一套完整的流线。而拉曼光谱是唯一一个能够从药品分子的层次,适用于上述整个流程中每一环节的药品晶型实时监测的仪器。更为重要的是,拉曼是最有潜力的在线检测工具之一(Process Analytical Tools, PAT)。


       2004年,美国FDA明确提出了在线监测仪器(PAT) 的使用指南。PAT 的提出,为生产过程的在线监测指明了一条更清晰的科学通道。


       PAT的本质不仅是一种生产过程的质量检测,更重要的是利用系统的方法来深入理解、设计、分析和控制生产过程,从而达到所预定的产品质量。除了使用新型的在线检测技术,PAT的基本指导原则是‘产品质量是不能依赖于测试的,而是必须通过科学设计与建造植入产品的’。


       针对预期的产品质量,科学的设计,全面的评估材料和工艺,从而达到对产品和相关工艺的深入了解。这种严谨计划性的方法即为质量源于设计(QbD),PAT是实现QbD的关键手段之一。此外,QbD和PAT提供了质量控制和过程输出的新途径,也提供了直接预测过程输出和产品质量的新机会。  


       FDA关于PAT理念的一个重要方面是,在生产过程中的每个阶段都应监测并了解,以便使得最终产品不仅第一次是正确的,而且每一次都是正确的。在实践中,这一理念的实施需要一系列能够在整个生产制作过程的分析工具:at-line (生产线边), on-line (生产线上)and in-line (生产线内部)。

  In-line生产线内部:the sample is not removed from the process stream

  On-line生产线上: pick up sample, analyze (fast) and return sample to the process stream

  At-line生产线边: like on line, but more time consuming analysis

  Off-line 生产线外:  remove sample from process area


       传统Off-line的检测工具,最大的缺陷是,无论最终产品的分析如何准确,对于药厂的现实是,如果在生产过程药品已经发生了晶型的转变,生产过程所消耗的时间、材料、劳力,都已经浪费。因此,离线分析对于产品质量检测结果的滞后性是普遍的难题,生产过程中的实时分析无疑提供了一个最佳的答案。


       在线监测仪器(PAT),能够及时产生详细、有意义的检测结果,这些结果可同时被反馈到过程的控制台,以确保最终产品的质量始终被很好的掌控。拉曼作为最有前景的在线检测工具(PAT)之一,其优势如下:

  ◆可在线监测药品在生产过程中的晶型变化

  ◆信息反馈及时、信息量大且完整

  ◆可远距离、自动测量

  ◆样品不用处理,可直接通过装样瓶测量

  ◆对样品没有任何损伤

  ◆可测量各种形式的样品:液体、半固体、固体、膏状体等

  ◆操作简单、测量快速


 

       利用上述的拉曼光谱检测优势,配合现代化的多因素数据处理,进行拉曼信息分析,可为制药工业及科研机构提供更深入的生产过程理解,显著提高药物生产效率。


 

流化床干燥  

       原则上,获得拉曼光谱的必需条件是照射样品所需的单色激光灯,收集和分析所产生的散射光。拉曼探头,用光纤递送的拉曼激光光源和散射光收集是特别适合于PAT的应用程序。


       几十米长探头纤维可用于将中央拉曼仪器连接到远距离的生产线。光纤探头的采样(远侧)端可以非常紧凑和坚固,便于与生产线集成。设计用于PAT类型的市售拉曼光谱仪配有多达60光纤的输入,可达到同时监测生产线上的60个单独点位。使用合适的光“接力”的可进一步增加这种复用程度。


       值得一提的是,拉曼光谱可直接透过玻璃或 穿透装有样品的密封玻璃容器采集到。使用远距离纤维探头,实现灵活在线监测,同时配合与其他分析技术的整合执行多参数测量,极大的增加了样品生产过程中获取的信息量与准确度。从而达到精准的在线监测与样品控制。


       同时,为了在线使用与携带的方便性,近年来,拉曼系统也逐渐开发为小型的台式单元。这样一台仪器可谓"麻雀虽小,五脏俱全"。


       台式单元的工艺装置特点是光谱源被耦合到光纤,加强了远程与生产过程采样的可行性。同时,  该类拉曼系统在制药工厂还具有多元化的特点:

  1. 可长距离测量;

  2. 浸入式探头;

  3. 更大的光斑尺寸从而使得所测样品更具有代表性。


       固体或半固体制剂在加热、研磨、制粒、喷雾干燥等工艺过程中,均存在受热和溶剂变化的过程, 容易产生晶型变化。如下是成功利用拉曼探头监测流化床干燥过程中的晶型转变。

生产过程监测 

 

       利用拉曼技术,主药茶碱 (theophylline) 在流化床干燥过程中,其单水合物随着干燥时间逐渐转变为无水合物的晶型转变过程可全程监测。

       该过程可以很明显地展现主药的晶型稳定性,干燥过程可能发生的晶型转变,以及干燥过程需使用的参数。

 

        相关阅读:Aaltonen et al. Chem. Eng. Sci. 62 (2007) 408-415.


 

结晶过程

生产过程监测 

 

       严格监控结晶过程对于理解晶型结晶条件,建立一个稳定的结晶系统非常重要。药物结晶时可能会形成多种不同的晶型,这些晶型也可能随着结晶的进展发生相互转变。通过拉曼技术,可以简单轻松地实现对于不同晶型形成过程的实时监测。

 

       相关阅读:Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589

生产过程监测

       可能导致药物发生固态改变的生产过程及因素: 药物的制作过程很容易导致晶型转化,特别是当亚稳态的晶型作为主药的时候。拉曼光谱是唯一一个能够从药品分子的层次,适用于药物生产流程中 每一环节的药品晶形实时监测的仪器。利用拉曼光谱的检测优势,配合现代化的多因素数据处理,进行拉曼信息分析,可为制药工业及科研机构提供更深入的生产过程理解,显著提高药物生产效率。


友情链接
Copyright ©2018 - 2019 深圳市新阳唯康科技有限公司
犀牛云提供企业云服务