品牌课程 Brand course 5大类,29个系列,200多个主题的企业培训课程
技术服务
Hot Products / 热卖产品
2015 - 09 - 08
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
推荐下载 / Download More
原制剂中的晶型分析
日期: 2016-10-08 地址: 主讲老师:

 2016-10-08   深圳市新阳唯康科技有限公司

  

    大多数情况下,原研药会使用最稳定API晶型以避免在生产储存过程中发生晶型转变。仿制药企业通常会选择与参比制剂(RLD)相同的晶型,保证相似的稳定性和溶出特性,因此,确定原研药的晶型至关重要。晶型分析通常有多种检测技术,如X射线粉末衍射,拉曼光谱,差示扫描量热,热重分析。然而,对于制剂中的无定形或低含量的API,可用的方法就比较局限。以下实例为在不同情况下,如何应用合适方法进行分析。

 

无定形API

    某制剂中API有两种固态形式:无定形和半水合物,为确定原研药与仿制药厂家生产的片剂(药片AB)中API晶型是否一致,首先需要应用X射线粉末衍射和拉曼光谱对药片ABAPI晶型进行确定。

制剂中的晶型分析  制剂中的晶型分析

 

    对比药片ABAPIX射线衍射图(见图1),可确定药片A中的API为半水合物,但不能确定药片BAPI的晶型因药片B中未能找到与API半水合物相对应的衍射峰,且除乳糖等,制剂中大多数辅料为无定形,故不能确定药片BAPI是否为无定形。

制剂中的晶型分析 

1 药片Aa),药片Bb),无定形APIc),API半水合物dX射线衍射图

 

    应用拉曼光谱技术,比对图2中药片ABAPI的拉曼光谱图,不仅可确定药片AAPI为半水合物,而且能确定药片BAPI为无定形,原研药与仿制药中API晶型不一致,这将可能导致仿制药与原研药生物不等效。值得一提的是,通常辅料拉曼信号很弱,低于API信号,故拉曼用于不同厂家不同辅料的相同制剂时,可以在某些情况下完全排除辅料对API的干扰。该特性极利于制剂中低含量API的晶型检测,即使API的含量较低,其在制剂中的信号仍然有可能被检测到,这对于制剂中API的晶型鉴定尤为重要。  

制剂中的晶型分析 

2 药片Aa),药片Bb),无定形APIc),API半水合物d)拉曼光谱图

 

低含量API

    原研片API含量较低,仅为0.5%。文献报道,该APIABE三种晶型(图4),且晶型E很难制备。比较原研片与文献中三种晶型的X射线粉末衍射图,未找到与三种晶型相对应的衍射峰,再将原研片与片剂中主要辅料一水乳糖的X射线粉末衍射图比较,发现其X射线粉末衍射图与一水乳糖几乎一致(图3);结晶形主辅料一水乳糖严重干扰了制剂中API的衍射信号。

制剂中的晶型分析

3 原研片与一水乳糖的X射线衍射图谱

 

制剂中的晶型分析

来源:Analysis and stability of polymorphs in tablets: The case of Risperidone

图4 文献中API晶型ABEX射线衍射图

    应用拉曼技术采集原研片的单点拉曼光谱,如图5所示,因激光光斑很小(μm),单次采集样品信号面积小,可基本排除辅料影响,采集到相对较纯的API光谱,而不与其他组分信号重叠,并通过匹配不同晶型间的拉曼特征峰,鉴定制剂中API的晶型。如图6所示,该原研片采集到的单点拉曼光谱为较纯的API光谱,不受一水乳糖的干扰,且晶型AB有不同的拉曼特征峰,比对制剂中API晶型与晶型AB的拉曼光谱(图7),可明显看出,原研片中的API为晶型A

制剂中的晶型分析

图5 拉曼信号采集原理图

 

制剂中的晶型分析 

图6 原研片,一水乳糖拉曼光谱

 

 

制剂中的晶型分析制剂中的晶型分析 

图7 原研制剂中API 拉曼图谱

制剂中的晶型分析制剂中的晶型分析 

来源:Analysis and stability of polymorphs in tablets: The case of Risperidone

图8 文献中晶型A, B拉曼光谱(API reference(A) Form A; (B) Form B; (C) tablet; (P) placebo

 

  综上所述,拉曼技术为原研制剂中晶型分析,尤其是对无定形API,和低含量剂型等复杂条件下的晶型分析提供了解决之道,是一致性评价工作中的一大利器。

 

 

 

 

  

 

制剂中的晶型分析  

 

 

原制剂中的晶型分析

 大多数情况下,原研会使用最稳定的API晶型以避免在生产储存过程中发生晶型转变。为保险起见,仿制药企业通常会选择与参比制剂(RLD)相同的晶型,以保证相似的稳定性和溶出特性。但有时,这种策略无法奏效因为化合物专利到期后,其会有有效的药物晶型专利,延长保护期限。在这种情况下,根据第四款认证文件,仿制药开发必须使用另一种晶型。无论如何,确定原研制剂中API晶型都是必要的,这也是逆向工程中最重要的任务。

友情链接
Copyright ©2018 - 2019 深圳市新阳唯康科技有限公司
犀牛云提供企业云服务