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2020 - 07 - 27
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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稳态无定型开发及产业化
日期: 2021-09-23 地址: 主讲老师:

定型是亚稳态晶型中提高药效最显著的形态。

无定型是一种特殊的物质晶型状态。虽然属于晶型的一种,但是内部结构是‘非晶态’。关于无定型的研究比晶型稍晚。因为其检测更加有难度。对其结构的了解也是最近十几年才渐渐清晰。之前一直认为定型没有前面所说的晶体结构中明确的晶格或者晶格的紧密连接。然而,最新的研究表明,定型不一定是完全没有结构的。定型与晶型的显著差别是没有3维空间的长距离周期结构,但是可能有短距离的3维周期结构。

无定型药物处于高表面自由能的无定形态,在储存过程和溶出过程中易于向结晶态转变从而丧失相应制剂优势。同时,在正常的制药过程中,也可能有意或无意形成无定型杂质,但这些无定型特性也可能产生不利的影响。因此,针对无定型物质的研究是十分必要的:通过控制无定型的形成,以保证药物的最终成品性质。



无定鉴别与定量

无定的定性与定量分析相比于晶型更为复杂。不同方法得到的无定产物,其性质、形态及稳定性都可能存在明显差异。例如在工业生产过程中,研磨和粉碎可能在结晶固体表面产生少量的无定。由于其亚稳态性质,引入无定很可能会引发许多潜在的问题。

药物无定结构的物理性质与晶型结构差异很大,无定结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质。此外,对于产品的工艺和存储条件也有相应的要求。无论是在单一化合物还是在配方中,成熟的药品研发过程都必须包含低含量的药物无定的检测和定量。为了能够准确定量药物中的无定组分,我们首先选取针对特定无定物质的检测技术(包括传统和创新技术),然后选择适当的数据分析方法(如多元分析)来保证结果的准确性。无定定性定量的方法有很多种。通常,不同固态形式API 的拉曼光谱间有一定差异。与结晶型API 相比,无定API 的拉曼光谱通常表现为更宽的峰形,且有波数偏移。

稳态无定型开发及产业化

稳态无定型开发及产业化

图:无定API的X射线粉末衍射图图:无定API的拉曼光谱图

       在工业生产中,化合物表面可能会形成一些少量的结构破坏,而成为‘定型’。常规仪器比较难以测量到这种少量的定型。虽然这种定型很少量,但极可能影响到后期的药物生产和储存时的稳定性,从而导致整个开发失败。因此,定型的分析,特别是极少量的定量分析是非常重要的。

新阳唯康的第三代固溶体技术,可获得趋近无限稳定的无定型药物体系,为无定型药物的商业化提供源动力。基于丰富的定型制作、分析的经验,可以为您提供定型相关项目的全方面服务。


 

定型的制作方法主要包括:

一、从液态至固态定型

◆ 喷雾干燥 Spraying drying

◆ 骤冷 Quench cooling

◆ 熔融挤出 Melt extrusion

◆ 超临界流体 Supercritical fluids

◆ 共沉淀 Co-precipitation


二、直接从固态晶型至固态定型

◆球磨 Ball milling



无定型在药物研发中的应用

如果无定型API可以稳定重复生产,并且可以在加工、存储期间和在生物体内保持其物理化学性质(例如高玻璃化转变点,Tg-Tstorage> 50°C,低引湿性以及能够在转变时间内保持胃肠液过饱和度而不发生重结晶的能力),无定型API可以通过传统配方技术直接掺入剂型中,并在产品保质期内保持其稳定性。例如,AstraZeneca的Accolate®(扎鲁司特)片剂中含有无定型API,且在生产和储存过程中是稳定的。

对于低溶解度的药物,可以考虑制备成无定型固体分散体。因无定型溶解所需能量较低,有利于在提高溶解度的同时也不降低药物的渗透性。



无定型固体分散体的合理设计

为了稳定药物的无定型状态和抑制无定型药物在其固态或水相状态下结晶,通常会将赋形剂引入多组分无定系统(无定分散体)中以强化无定药物的稳定性,同时又可以改善无定药物制剂的功能性和可操作性,例如改善黏性、粉末流动性、吸湿性等。

稳态无定型开发及产业化

无定固体分散体的制备目标



无定型产品的性能

无定型相对于结晶形态会呈现出其无序状态独有的特性。比如,无定型的表观水溶性远高于结晶形态。通过过饱和溶液中的溶质将开始结晶,在达到动力学平衡后,溶解度会有非常显著的提高(通常是10倍以上),因此利用无定型可以显著改善药物的生物利用度。其次,由于无定型的结构无序性,无定型物质的机械性能与结晶态也有明显差异,实验发现,在某些条件下,无定型药物的粉末形成的压片相较于结晶状态的压片更脆。另外,无定型具有非常强的吸水性,在普通环境中,无定型会比结晶形态吸收更多的水分。

通常,上市的无定型固体分散体是指药物以无定型分散于固体载体中所形成的单一均相分散体系,其无定型药物相较于晶态药物具有更高的表观溶解度,同时固体载体对药物的分散作用能增大药物的溶出表面积,改善难溶性药物的溶出速率,进一步提高其口服生物利用度。

与结晶型药物相比,无定型药物具有溶解度高、溶出速率快、生物利用度高等显著优势,对于改善难溶性药物的水溶性和生物利用度有显著意义。

然而,无定型与生俱来的稳定性问题势必造成研发的壁垒以及后期质量控制的风险。通过系统性的研究能够在早期开发过程中排除风险,从而得到最佳的制备方式及质量控制方法,提高产品开发的成功率。


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