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2020 - 07 - 27
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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粒度晶癖控制方法开发
日期: 2021-09-06 地址: 主讲老师:

通常,结晶的外观形态被称为晶癖,有针状、层状、棒状、棱状和块状等。由于外界结晶条件的影响,导致某些晶面的优先生长或者对不同晶面生长的抑制,使结晶的分子不能均匀到达不同的结晶面,从而形成晶癖。

在结晶过程中,加入添加物可以促进或抑制结晶生长,少量添加物还可以通过和特定结晶面结合的方式改变结晶的晶癖。

结晶的表面形状不同,溶出速度也不同。同时,药物的晶癖对药物(特别是混悬剂)的稳定性有很大影响,比如对称的圆柱状碳酸钙比不对称的针状碳酸钙微粒的混悬剂稳定,后静置下沉后易结成饼块,而前者沉降后不结块。

研究晶癖的方法一般是电子显微镜或PXRD,在显微镜下,可以清晰观察到晶体的形状,通过PXRD检测可以确证其属于某种晶型。不同晶型药物可以有相同的晶习,相同的晶型药物亦可呈现不同的晶习。

影响晶癖的因素一般有:

① 过饱和度

② 冷却速度和搅拌速度

③ 溶剂和结晶溶剂性质

④ 杂质

晶癖的可压性、流动性等对于片剂加工性能有着密切的关系。针对晶癖的研究有助于保持原料药的性质,确保制剂批次间的性能稳定。


粒度晶癖控制方法开发

利托那韦Form I(左)和Form II(右)的晶癖

 

药物中原料药晶型包括晶癖与粒径研究是不可忽略的部分。一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性,包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理或生产,同时影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此,多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

 

粒度研究部分

 

部分药物还需要进行粒径研究,常规粒径检测主要是通过激光粒度仪测定原料药(包含未处理、过筛、粉碎等各类原料药)的粒径,通过测定其不同粒径,随后考察不同粒径的自制制剂对溶出的影响。根据指导原则要求,确定可接受的粒径分布范围,保证中试批次及申报批次的原料药粒径符合要求。

 

原料药的粒度也可能会对药物的溶解度、生物利用度和稳定性产生影响,同时,粒度分布也会影响药物的流动性、总混均匀度、可压性等生产特性,进而影响制剂的安全性、有效性等。在进行仿制药一致性评价中,粒径是部分固体制剂的关键质量属性。

原料药粒度可以通过控制药物粉碎的参数或改善结晶工艺来控制,然后在采用干法粒度测定仪或者湿法激光粒度测定仪测定粒度,控制粒度在一个合理的范围内。特别是BCS II、IV类的原料药,由于其溶解性较差,粒度对一致性评价影响较大,应根据具体的开发数据进行评定。

 


粒度晶癖控制方法开发
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