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2020 - 07 - 27
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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固态稳定性研究和预测
日期: 2021-09-06 地址: 主讲老师:

在药物临床前研究,化合物晶型受其他因素影响会发生转晶现象,一般是随着环境条件变化(温度、湿度、光照、压力等)从某种晶型状态转变为另一种晶型状态,导致药物的性质发生改变,也就意味着从药物原料到固体制剂成品,中间经历多步加工过程(精制、粉碎、制粒、干燥、压片等),这些工艺都可能使药物晶型发生改变。药用晶型的稳定性会影响药物的有效性和安全性,因此需要对晶型物质状态的稳定性进行研究,包括:原料药成分的晶型物质状态的稳定性,原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性,制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。通过晶型物质的稳定性研究,可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件提供科学依据。


研究方法
通常使用下述晶型研究方法:

固态稳定性研究和预测

 

 

制剂工艺与晶型的相互关系

在药物研发中经常会遇到各类问题,例如同一种工艺同一配比制成的片剂,成品药物却检测出不同晶型,可以判断是API晶型在受到外部状态影响发生了转晶,因此需要对晶型进行细致的定量分析,确认转晶情况,转成什么类型的晶型?亦或是新的晶型。不同晶型药效差别较大的药物,必须研究和弄清各种因素。晶型的研究是为了掌握导致晶型转变的因素,以合理设计处方制定工艺方案。制剂工艺中通常认为会导致转晶的原因有以下几点:

l原料药在制剂加工前需精制如重结晶,在此过程中由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化引起药物晶型的改变。

l药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高导致晶型改变。

l湿度及干燥也会影响晶型变化。多晶型药物在高温熔融后,以不同方式冷却结晶,可得到不同晶型的药物,多晶型药物在干燥时也常发生转晶。 

l多晶型亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变,在不同的压力下,不用部位的晶型转变程度也会不同。 


优势晶型的筛选与制备
同一种药物可能存在多种亚稳定晶型,已有报道的多种药物(普伐他汀、缬沙坦、硝苯地平、尼莫地平、非洛地平等)均有多种晶型。选择安全有效且稳定的晶型,是新药及仿制药开发过程中的重要内容。中国药典中关于药品质量控制指导原则提到药品的药用晶型应选择优势晶型,并保持制剂中晶型状态为优势晶型,以保证药品的有效性、安全性与质量可控。同时,优势药物的晶型可以是一种或多种。 

 

参考文献:

[1] 阿基业, 刘云, 冯琳. 固体制剂工艺对药物晶型的影响[J]. 中国医药工业杂志, 2000(11):46-48.

[2] 黄志权. 利巴韦林精制结晶过程工艺的优化研究[D]. 2008.

[3] 杨世颖, 周健, 张丽,等. 我国化学药物晶型研究现状与进展[J]. 医药导报, 2019, 38(02):177-182.

[4] 肖燕, 王静康, 尹秋响,等. 固体药物晶型定量分析方法[J]. 石油化工, 2015, 44(1):11-18.



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