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2020 - 07 - 27
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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知识产权突破
日期: 2021-09-06 地址: 主讲老师:

原研药企会通过层层专利保护设置壁垒,延长药品的生命周期。例如,在原研药品化合物专利到期后,晶型专利可能还未到期,此时便会形成专利壁垒,阻碍其他改良型新药或仿制药上市。新阳唯康技术团队可帮助您开发出更具有优势的新晶型,突破原研晶型及相关递送系统的专利封锁,在化合物专利到期后迅速抢占市场。


新阳唯康技术团队通过对分子在晶型方面的修饰,在保持一定的物理稳定性的同时提升API溶出速度,持续改善其成药性质,从而获得制剂性能方面的提升。已成功经过筛选制备得到了数十个药物的新晶型并获得专利。新晶型能够改善原研晶型缺陷,如溶出速度较快,利于在人体胃肠道内的吸收,可提高药物的生物利用度

 

药物新晶型专利展示(部分专利)

 

知识产权突破



案例专利展示(一)                                                       


巴洛沙韦玛波西酯(Baloxavirmarboxil,商品名:Xofluza),是由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的一种针对甲型、乙型流感病毒的新型抗流感药物。2018年2月,巴洛沙韦在日本得到了加速批准并获批上市。2018年10月,美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请,并授予其优先审评资格。该药是近 20 年来在美国首个获批的具有新型作用机制抗流感药物。2021年4月,巴洛沙韦片获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准在国内上市,上市药品名称为玛巴洛沙韦片。

巴洛沙韦酯是前体药物,进入体内水解为活性物质巴洛沙韦,发挥抗流感病毒的活性。原研专利WO2018030463A1(同族专利日本专利JP6249434B1)中报道了巴洛沙韦Form I、Form II、Form III。Form I由二甲基亚砜/水混合物结晶,Form II由乙腈/水结晶,Form III由乙酸甲酯结晶。其中,I型结晶为专利JP 6590436 B1及其同族专利中制备固体制剂所采用的晶型,该晶型在室温下储存时已被证明是稳定的。据报道,该API在37°C pH1和7之间的水溶液中溶解度为18~21μg/mL。

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图:原研晶型PXRD图谱

图源:WO2018/030463


新阳唯康技术团队通过对巴洛沙韦酯分子在晶型方面的修饰,在保持一定的物理稳定性的同时提升API溶出速度,持续改善其成药性质,从而获得制剂性能方面的提升。经过筛选制备得到了巴洛沙韦酯的新晶型,研究表明新晶型的溶出速度较快,利于在人体胃肠道内的吸收,提高药物的生物利用度。

 

扩展文献:

[1] Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.;Yamauchi, H.; Sugita, K. Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and Pharmaceutical Composition Containing Prodrug Thereof, PCT Int. Appl. WO 2018/030463, Feb 15, 2018.

[2] FDA review https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210854Orig1s000ChemR.pdf (accessed May 20, 2019).

[3] Hughes D L . Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Anti-viral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil[J]. Organic Process Research & Development, 2019, 23(7).

[4] 田芳, 高明, 姜颖姿. 巴洛沙韦酯的晶型及其制备方法.

 

 


案例专利展示(二)                                                       


左旋米那普仑(levomilnacipran,商品名Fetzima),左旋米那普仑为米那普仑的左旋对映异构体,由美国森林实验室制药公司(Forest Laboratories,Inc(Allergan))和法国皮埃尔法布雷医药公司共同研制开发。

由于左旋米那普仑较高的药用价值,针对现有的左旋米那普仑晶型的研究,可以开发出更优势的新晶型,突破原研的晶型专利封锁。同时,获得纯度高、晶型稳定且制备方法可重现等优势的新晶型对于制药企业而言是非常有意义的,新晶型可以基于原研产品改良不足的同时获得在制剂方面的优势,比如足够稳定可以长期存储,且对温度、光照、湿度等环境无更多要求。

左旋米那普仑原研世界专利WO2011/057176A1公开了左旋米那普仑盐酸盐的一种晶型Form A。Form A制备方法主要以水或醇类为溶剂之一进行结晶。有研究文献表明,原研左旋米那普仑盐酸盐的溶出速度可能随着贮存时间的延长而下降,进而可能导致在体内的药效受到影响。

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图:左旋米那普仑盐酸盐的新晶型Form B的PXRD图谱


通过结合左旋米那普仑分子在不同溶剂中的溶解度,创造性地避免使用水或醇类溶剂,转而使用极限稍小但仍具有一定溶解性能的溶剂二氯甲烷,辅以加入其他溶剂或者高分子的方法,通过较快除去溶剂的操作得到的新晶型。新晶型可提高药物的成药性质,包括但不限于提升溶出速度、结晶度高、晶型稳定、流动性佳、溶解性好、易于制备等,还可以利用获得的晶型在制剂方面取得优势。

 


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