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2020 - 07 - 27
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。 筛选服务的主要方面包括: ◆筛选新化学物所有可能的固态形式 ◆确定药物开发最适合的固态形式 ◆结晶工艺开发 ◆稳定晶型产品的生产方案 晶型筛选时,...
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共晶开发及产业化
日期: 2021-09-06 地址: 主讲老师:

共晶技术

可用于改善药物的物理化学性质,从而达到提高药物的口服生物利用度、稳定性等目的。

此外,共晶体在创建知识产权,延长API的生命周期都具有很大的潜力。

我们有着系统的coformer前期选择、共晶快速筛选的丰富经验,可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。

 

共晶开发及产业化



共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。同时,对于一些在相关法律和专利中保护的药品,共晶可以摆脱制约,达到专利保护的突破。因此,筛选最佳的药物固体性质在药物研究及临床应用上具有重要作用。

 

已上市的部分代表性共晶药物:

 共晶开发及产业化

 

共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等,另外,共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。在进行共晶研究时可按照所研究化合物的溶解特性、化学结构、药用疗效、靶向等有效筛选。

 

共晶制备

在进行共晶筛选研究时,了解共晶的形成过程是非常重要的,常见的药物共晶制备方法主要分为溶液法(溶液挥发法、反应结晶法和冷却结晶法)和研磨法(干法研磨、湿法研磨)两大类,还有一些少见的制备共晶方法,如凝胶法、热熔挤出法、喷雾干燥法、热显微镜法和超界流体法等。

 

共晶筛选

共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。药物共晶筛选的技术方法有很多,常用的有高通量结晶筛选技术、超临界流体增强喷雾技术、溶液法、研磨法等。除此之外,还有基于剑桥晶体结构数据库的筛选法、热力学方法(热台显微筛选法、差示扫描量热法)、混悬液结晶筛选法。例如,将原位拉曼光谱法与高通量技术相结合,可对吲哚美辛与数十种共晶形成物能否生成共晶进行了高效筛选;利用超临界流体增强喷雾技术进行共晶筛选,成功合成了吲哚美辛-糖精共晶等。

 

共晶在不改变原料药化学性质和生物活性的前提下,具有改善药物特性和治疗作用的特殊潜力。这一特性使共晶成为药物开发领域的一个重要分支。通过选择合适的共晶形成物,筛选新的能改善API理化性质的共晶,其固体结构发生了改变,因此可申请专利保护。由于至今还没有方法能准确预测共晶的形成,只能通过反复试验,因此共晶并不存在显而易见性,所有新发现的且未报道过的共晶一般都可获得专利授权。针对共晶的制备、培养、筛选、表征等方面的研究也将会越来越多

 

已上市共晶药物案例

Entresto 诺欣妥

共晶开发及产业化共晶开发及产业化

沙库巴曲缬沙坦钠,商品名Entresto,由诺华研发,是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂,2015年7月FDA提前6周批准的复方新药。沙库巴曲缬沙坦钠作为两种活性成分组成的新型共晶体药物,共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近,保障两者药效发挥同步一致性。使用共晶的优势在于与独立制剂相比,共晶中缬沙坦的生物利用度更高,剂量相应减少。

 

诺欣妥2019年诺华销售额最高的心血管类药物(慢性心力衰竭),净销售额约17.3亿美元,比2018年增长了68%

药物中Sacubitril的口服生物利用度≥60%Valsartan的口服生物利用度提升50%并且无明显食物效应

 

产品

缬沙坦剂量(推荐/最高)

缬沙坦单方

80/320mg

诺欣妥

49/97mg

 

 


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