药物固态筛选
复杂制剂快速精准破译
固态性质深度解析
新晶型开发及产业化
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- 超低含量制剂中晶型鉴定
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- 结晶工艺及产品在线监控
结晶工艺及产品在线监控
我们为您的结晶方案提供直接支持和咨询服务,让您的结晶过程:可放大、可重复、可转移。 同时,结合过程分析技术(PAT)确保您的结晶产物能够稳定地成为所需的晶型、形态与大小。
结晶过程控制

制剂工艺与晶型的相互关系

 筛选新化学物所有可能的固态形式
结合化合物的特性,采用合适的晶型筛查技术方法(化学的重结晶法,快速溶剂去除法,物理的晶格破坏法等)结合筛查可能存在的多晶型。同一种晶型可在不同条件下出现,同一条件也可能产生不同的晶型,囊括尽可能多的结晶方式。
 确定药物开发最适合的固态形式
过对制备的多种晶型样品利用X射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、热重法等进行表征分析以区分不同晶型。同时通过影响因素实验研究晶型的稳定性与晶型转变规律,研究不同晶型的溶解性差异等性质。结合晶型稳定性、溶解性、粒径、流动性等,确认新晶型中的最适合开发的固态形式。
 结晶工艺开发
结晶是从蒸汽、溶液或熔融物中以晶体状态析出固体物质的过程,结晶是制备纯物质的有效方法。结晶产品的质量包括纯度、晶型、粒度等,主要由结晶工艺决定的。结晶溶剂的选择会直接影响晶型、纯度、色泽等。通过对结晶过程进行系统的研究,考察不同的降温速率、搅拌速率及晶种对结晶产品的影响,确定优势晶型的最佳工艺条件,为进一步指导工业生产的放大设计奠定良好的基础。
相关阅读:Qu H, Munk T, Cornett C, Wu J X, Bøtker JP, Christensen L P, Rantanen J, Tian F, Pharmaceutical Research 2010, 28, 364-373.
严格监控结晶过程对于理解晶型结晶条件,建立一个稳定的结晶系统非常重要。药物结晶时可能会形成多种不同的晶型,这些晶型也可能随着结晶的进展发生相互转变。通过拉曼技术,可以简单轻松地实现对于不同晶型形成过程的实时监测。

相关阅读:Tian F, Qu H, Louhi-Kultanen M, Rantanen J, Journal of Crystal Growth 2009, 311: 2580-2589

生产过程监测

上图可见,药物的制作过程很容易导致晶型转化,特别是当亚稳态的晶型作为主药的时候。在制剂的整个制备流程中,药物晶型受到溶剂、温度、湿度、压力、研磨、辅料的影响时,很容易发生药物晶型的转变。比如湿法制粒过程中,药物在加入粘合剂的过程中可能会溶解,在干燥过程中,又可能析出。析出的晶型可能与起始原晶型不同。栓剂和混悬剂的制作容易产生水合物。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔,溶液剂的磺胺类滴眼液也曾被发现析出颗粒。

晶型研究必须要明确的是:药品晶型的开发与其相应的剂型设计,以及合理给药途径是一个密不可分的整体。

新晶型开发的最终目的是能够将其用于一个可以安全生产以及最终给药的稳定剂型。这其中,最佳的剂型设计,辅料的正确选择,生产方式的制定,与溶出试验的监控都是一套完整的流线。而拉曼光谱是唯一一个能够从药品分子的层次,适用于上述整个流程中每一环节的药品晶型实时监测的仪器。更为重要的是,拉曼是最有潜力的在线检测工具之一(Process Analytical Tools, PAT)。

2004年,美国FDA明确提出了在线监测仪器(PAT)的使用指南。PAT的提出,为生产过程的在线监测指明了一条更清晰的科学通道。
PAT的本质不仅是一种生产过程的质量检测,更重要的是利用系统的方法来深入理解、设计、分析和控制生产过程,从而达到所预定的产品质量。除了使用新型的在线检测技术,PAT的基本指导原则是‘产品质量是不能依赖于测试的,而是必须通过科学设计与建造植入产品的’。
针对预期的产品质量,科学的设计,全面的评估材料和工艺,从而达到对产品和相关工艺的深入了解。这种严谨计划性的方法即为质量源于设计(QbD),PAT是实现QbD的关键手段之一。此外,QbD和PAT提供了质量控制和过程输出的新途径,也提供了直接预测过程输出和产品质量的新机会。  

传统离线检测工具,最大的缺陷是,无论最终产品的分析如何准确,对于药厂的现实是,如果在生产过程药品已经发生了晶型的转变,生产过程所消耗的时间、材料、劳力,都已经浪费。因此,离线分析对于产品质量检测结果的滞后性是普遍的难题,生产过程中的实时分析无疑提供了一个最佳的答案。

在线监测仪器(PAT),能够及时产生详细、有意义的检测结果,这些结果可同时被反馈到过程的控制台,以确保最终产品的质量始终被很好的掌控。拉曼作为最有前景的在线检测工具(PAT)之一,其优势如下:

 可在线监测药品在生产过程中的晶型变化
 信息反馈及时、信息量大且完整
 可远距离、自动测量
 样品不用处理,可直接通过装样瓶测量
 对样品没有任何损伤
 可测量各种形式的样品:液体、半固体、固体、膏状体等
 操作简单、测量快速
利用上述的拉曼光谱检测优势,配合现代化的多因素数据处理,进行拉曼信息分析,可为制药工业及科研机构提供更深入的生产过程理解,显著提高药物生产效率。
值得一提的是,拉曼光谱可直接透过玻璃或透装有样品的密封玻璃容器采集到。使用远距离纤维探头,实现灵活在线监测,同时配合与其他分析技术的整合执行多参数测量,极大的增加了样品生产过程中获取的信息量与准确度。从而达到精准的在线监测与样品控制。
固体或半固体制剂在加热、研磨、制粒、喷雾干燥等工艺过程中,均存在受热和溶剂变化的过程,容易产生晶型变化。

案例:成功利用拉曼探头监测流化床干燥过程中的晶型转变

利用拉曼技术,主药茶碱 (theophylline) 在流化床干燥过程中,其单水合物随着干燥时间逐渐转变为无水合物的晶型转变过程可全程监测。
该过程可以很明显地展现主药的晶型稳定性,干燥过程可能发生的晶型转变,以及干燥过程需使用的参数。
相关阅读:Aaltonen et al. Chem. Eng. Sci. 62 (2007) 408-415.

可能导致药物发生固态改变的生产过程及因素:

晶型研究
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改良型创新药
公司从成立初开始布局高端制剂开发,完成多项高端口膜制剂开发,已形成制剂开发体系化
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合同开发和生产
国内唯一集成化晶型制剂生产平台,严格遵守GMP体系,可完成口膜制剂、外用制剂、固体制剂等多剂型放大研究和商业化生产。通过多元化的合作,我们可为客户提供各种高端药物剂型开发及制造服务。
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