因为原料水溶性不好，且制剂为口服剂型，说明原料粒度是否影响溶出；处方工艺中由于本品水溶性不好，请考察原料药的粒度对产品溶出的影响，并进行适当控制。

重点关注不同粒度原料药的溶出性质。采用不同粒度的原料药做溶出，将溶出不变的范围作为原料药粒度标准。激光粒度分析仪和偏光显微镜可了解原料药粒径大小、粒径分布、粒径形状情况。

请提供自制制剂中原料药晶型一致性及稳定性研究资料。提供原料药粒度测定方法和方法学验证资料。

重点关注不同批次自制制剂中原料药晶型一致性，并提供批间一致性研究资料。补充原料药粒度测定方法开发及方法学验证试验，提供不同批次原料药粒径检测结果。

请补充提供详细的多晶型、晶型转化和晶型稳定性研究资料，以及晶型选择的合理性依据。请结合多晶型研究和结晶工艺开发，进一步论证拟申报结晶工艺的稳健性。建议建立专属性的晶型鉴别方法并订入质量标准。

对于采用新晶型上市的药物，需要补充系统的晶型研究资料如多晶型转化关系、稳定性研究，优势晶型选择依据，结晶工艺稳健性。特别的需要建立晶型鉴别的方法与验证，应该着重关注所建立方法的专属性。

请结合相关文献及适宜的手段(如DSC、TGA、干燥失重、PXRD 定量分析等)明确本品原料药为二水合物并含部分游离水或者是二水合物和四水合物的混合物，并提供相关研究资料；如本品原料药为四水合物和二水合物的混合物，请分析是否对批处方投料量产生影响；同时，对制剂工艺是否影响原料药结晶水进行相关的研究。

对于存在不同水合物的多晶型药物，需要研究不同水合物的转化关系，特别关注制剂工艺条件过程是否发生晶型转变，考察其对处方投料量的影响。如为混晶，需进行晶型定量方法开发与验证。

原料药存在多晶型，申请人晶型衍射峰归属与实际情况不符。请文献调研本品的多晶型，对本品原料药自制制剂、参比制剂晶型进行研究和合理归属，关注制剂生产、贮藏过程中晶型的变化情况，考察不同晶型原料药的溶解速率和溶解度，以及对本品生产、溶出曲线和稳定性的影响，说明晶型的不同是否会引起药物吸收的差异，结合研究结果确定是否将晶型订入原料内控标准。

对原料药晶型进行晶型鉴别，对比已报道晶型PXRD谱图，更正描述。对于原料药多种晶型进行研究，确定原研晶型的稳定性，晶型的不同是否会引起药物吸收的差异。根据原料药的晶型情况，完成晶型定量研究或检出限研究。