制剂CDMO | 影响外用半固体制剂皮肤渗透和理化特性的变量因素（下篇）

本篇内容将继续深入探讨其他重要因素，如黏度、热力学、微观结构的变化以及皮肤渗透研究等，以更全面地了解皮肤外用制剂的性能和质量控制。

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黏度

黏度是开发外用产品时非常重要的参数之一，被视为质量控制关键点。在制剂开发过程中，如果无法达到适当和理想的黏度指数，就可能导致药物在实际使用时失效。

图：药物涂抹后在皮肤上的变化

有团队研究了含有增稠剂卡波姆940的乳液在人体皮肤的渗透情况。在研究中，他们使用了两种方法来测试乳液的效果，并测算了四种不同乳剂配方的失水率的黏度，比较了这些配方之间的差异。这项研究的结果表明，由于药物载体的蒸发形成了致密的凝胶网络，随着黏度的增加，释放率、穿透率和深度都明显下降，这表明黏度对药物穿透有延缓作用。

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热力学

药物一经应用到皮肤上，就会发生变化。例如，前面提到的挥发物质导致药物浓度增加，在皮肤表面达到了饱和甚至是过饱和状态。

当外用制剂中的活性成分的热力学发生变化时，就会表现出不同的皮肤渗透特性。理想情况下，稳态通量和药物浓度是成正比的，但实际上，大部分外用药物产品的表现并不理想。在被动扩散过程中，药物物质的化学势梯度（而不是浓度梯度）决定了它的渗透性，而化学势梯度取决于其热力学活性，也就是有效浓度。药物物质的热力学活性和其化学势之间的关系可以用标准势、气体常数和温度来描述。自1960年起，就已经提出了一个热力学活性方程式。药物的相对活性可以用其饱和度百分比来表示，即配方中药物浓度与饱和状态下浓度之比。而应用局部半固体产品后，由于挥发性助溶剂的蒸发，皮肤上药物的饱和度百分比会增加，从而改变了药物在混合系统中的热力学活性，导致渗透性发生改变。

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微观结构的变化

粒径作为关键质量属性研究对于外用药物非常重要，尤其是半固体混悬制剂。对于含有挥发性辅料载体的外用药物，随着挥发性载体的蒸发，配方中的API浓度也会增加，可能会导致产生结晶，与此同时，皮肤渗透的功效也取决于颗粒的大小，颗粒大小会影响药物的渗透途径（如跨细胞、细胞间等）。在通过皮肤途径中，小药物颗粒通过毛囊进入角质层；在通过细胞途径中，溶解的药物直接穿透角质层细胞；而细胞间渗透则是药物分子沿着角质细胞间隙迁移。因此，颗粒聚积、乳剂相分离和多态性可能导致外用产品的粒度分布发生变化，从而可能改变生物利用度。此外，颗粒大小与药物颗粒的溶解度直接相关，对于含有悬浮原料药的半固体制剂来说，溶解速率是一个决定性因素。

对于乳膏剂而言，液滴大小也非常重要，它将会影响原料药的释放速度及渗透程度，对于药物分子可同时溶解于分散相和连续相的制剂来说，液滴大小的变化会导致药物在分散相和连续相之间的分配发生变化。尺寸较小的微乳具有更高的药物渗透性，皮下组织的药物浓度更高，给药效率更高。

04

皮肤渗透研究

外用半固体产品的关键质量属性可能会因为在"使用"条件下的变化而发生改变，但是目前还没有完全适用的研究方法可以破译这些变化对皮肤渗透的影响。目前有许多替代方法可以帮助我们对外用制剂的皮肤渗透进行局部渗透研究，如微透析法、胶带剥离实验（皮肤药代动力学）、体外渗透测试（IVPT）和共焦拉曼显微光谱仪等。目前，体外渗透测试（IVPT）是获得认可的标准化试验，该试验是通过使用合适的体外动物或人类皮肤膜研究外用制剂的皮肤渗透速度和程度来预测体内吸收情况。

05

结语

在这篇内容中，我们介绍了一系列的变量事件，如挥发以及它们对外用半固体产品的CQAs（黏度、热力学活性、粒度、乳滴大小和药物释放/渗透情况）的影响。这些变化事件是相互关联的。例如，实际使用时外用制剂中的水蒸发和辅料挥发会导致药物过饱和和结晶。这些关键质量属性的变化将改变药物性能，甚至导致药效失效。目前的药物开发要求研究这些关键质量属性，但是在使用中药物的动态变化过程却很难研究，未来，我们需要开发更可靠更简单的方法，完善这部分研究，确定外用制剂和参比药物完全一致且质量可靠。

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