利用拉曼实时可视化透皮制剂API渗透动力学

发表时间：2022-10-15 13:05

透皮制剂介绍

外用透皮制剂中活性成分需要通过皮肤屏障进入到皮下或血液，从而达到治疗效果。在皮肤表面给药时，使药物以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用。透皮给药技术的难点在于，人的皮肤表面有一层角质层，是皮肤的“防御军队”，起到屏障的作用，而透皮吸收要突破角质层的屏障，药物渗透的速率与深度将会影响药物疗效。因此研究药物透皮速率及渗透深度也至关重要。

通过皮肤透皮起效的药物具有很多独特的优势，如吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药；以及提升给药体验，无需针头注射，提高患者依从性等。

拉曼光谱技术

皮肤角质层在大部分部位厚度仅为10-30μm，但对于活性成分能否通过皮肤角质层到达给药部位有很大限制。同时还要保证局部用药产品在皮肤上均匀分布，保持其有效性。目前，常规用于测试制剂透皮或证明自制与原研一致的标准方法，并不能直接可视化或实时监测药物在皮肤中的渗透情况。此时，拉曼光谱技术是一种原位无损的分析方法，可实时获取药物在皮肤中分布情况。

拉曼光谱法是一种无损、非侵入式的光学检测技术，具有多种研究的潜力。以近红外激光为光源，在共焦显微镜模式下，它可以监测皮肤层的生物化学特征，并以高分辨模式直达皮肤表面100μm以下。拉曼光谱技术在大多数情况下不需要样品制备，除了对样品直接检测外，还可以通过液体、玻璃和其他介质直接测量样品。

新阳唯康对制药行业拉曼技术应用拥有广泛的技术积累和项目经验，公司创始人曾是全球最早将拉曼技术运用于制药工业：活性成分晶型研究的课题组成员之一，同时也是首个将拉曼技术运用于半固体制剂的活性成分探测及实时监控。公司成长过程中，也一直保持拉曼技术持续性创新，包括药物数据库的建立、制剂透皮应用及人工智能的潜在运用。

拉曼光谱技术研究药物输送到皮肤的分析，大多是通过沿垂直于皮肤表面的线获取光谱或通过拉曼成像。在切除的组织模型中通过表面部或横断面上进行扫描测试。不仅可以监测活性成分在皮肤中的渗透深度，同时还可以将药物在皮肤中的分布情况可视化。

图：共聚焦拉曼显微镜

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图：拉曼光谱扫描皮肤中药物信号示例

案例

公司自研半固体外用乳膏中活性成分透皮研究。通过共聚焦拉曼显微镜，我们可以揭示乳膏中的药物活性成分（API）通过皮肤角质层的渗透速率及渗透深度。

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图：左-拉曼光谱图从皮肤横截面扫描深度。右–不同横截面对应的样品拉曼信号。

S. Bielfeldt等11人团队进行了类似研究，利用拉曼显微镜对新设计壳聚糖纳米胶囊剂型（使用促进其透皮渗透和改变其释放的成分）进行研究活性成分咪喹莫特穿过皮肤角质层的时间以及其渗透动力学。

拉曼光谱是通过控制软件进行数据采集。通过拉曼光谱技术，证明咪喹莫特纳米胶囊中活性成分可以穿透皮肤角质层并被吸收。与咪喹莫特纳米胶囊接触24小时后获得的皮肤（组织切片）拉曼光谱如图所示。观察到，在深度大于20μm的地方可以看到咪喹莫特光谱信号，也就是说，药物已经穿过角质层，并且在皮肤的较深层中发现。

对咪喹莫特透皮渗透动力学的评估。咪喹莫特纳米胶囊透皮渗透6小时动力学研究的拉曼光谱如图所示。说明皮肤渗透过程是动态的。还观察到，咪喹莫特快速渗透角质层（约50分钟），在皮肤中存在约4小时，然后趋于减少。

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图：涂抹咪喹莫特纳米胶囊24小时后不同深度皮肤拉曼光谱图

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图：涂抹咪喹莫特纳米胶囊6小时内渗透动力学拉曼光谱图

近年来，有多个已发表研究证明利用拉曼光谱技术可评估不同分子（咖啡因、氟苯那酸、恶丙嗪）的透皮渗透性。拉曼光谱技术可以获得皮肤的化学和结构信息，以及其成分的物理分布，可用于评估透皮渗透的分子动力学。

结语

共聚焦拉曼光谱在皮肤研究中有诸多应用场景选择，包括皮肤成分分析，药物渗透监测和分析，皮肤病学中的诊断功能。未来，拉曼数据分析还可以结合人工智能实现更多跨场景应用，在临床及制药相关领域，无损分析与监测技术将会越来越受青睐。

参考文献：

[1] Byrne, Hugh James and Bielfeldt, Stephan and Bonnier, Franck and Chourpa, Igor and Dancik, Yuri and Lane, Majella E. and Lunter, Dominique J. and Munnier, Emilie and Puppels, Gerwin and Tfayli, Ali and Ziemons, Eric, Monitoring Dermal Penetration and Permeation Kinetics of Topical Products; the Role of Raman Microspectroscopy. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4030268 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4030268

[2] Alvarez-Figueroa, M. & Narváez-Araya, Daniela & Armijo, Nicolás & Carrasco-Flores, Eduardo & González-Aramundiz, José. (2020). Design of Chitosan Nanocapsules with Compritol 888 ATO® for Imiquimod Transdermal Administration. Evaluation of Their Skin Absorption by Raman Microscopy. Pharmaceutical research. 37. 195. 10.1007/s11095-020-02925-6.

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