药物晶型研究 | 透皮贴剂研发必看！一个案例告诉你，透皮贴剂活性成分存在形式的研究有多关键！

近年来，外用贴剂因其独特优势而备受关注。它能避开肝脏的首过效应，减少药物对胃肠道的化学与生物刺激，降低副作用的发生概率。同时，由于药物的靶向性较好，使用剂量也大幅减少，患者使用更加方便。据数据研究显示，未来10年，透皮给药制剂将以两位数的年复合增长率快速增长，远超医药工业的平均增长率。目前，美国和日本的透皮给药制剂市场规模最大，均约为26亿美元，德国则约3.7亿美元。近几年，透皮贴剂在国内也逐渐成为研究热点。

CDE透皮贴剂研究指导原则

对于外用制剂，如乳膏、凝胶、贴膏等剂型，一般属于热力学不稳定的体系。2020年12月23日 CDE发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》中要求对制剂中原料药热力学稳定性进行研究，以评估生产和储存过程中析晶、沉淀或成盐的风险，以及对产品性能的影响。

以罗替高汀贴片（商品名：优普洛®）为例，它于2006年获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，是首个用于治疗帕金森病的透皮贴剂，具有里程碑意义。然而，上市后不久，罗替高汀贴片被发现析出了雪花状晶体，经分析为一种更稳定但溶解性更差的晶型Form II，而原晶型为Form I，因此在2008年被迫撤市。幸运的是，通过改进工艺，解决了析晶问题，罗替高汀贴片得以重新上市。据统计，仅2022年一年，其销售额就达到了23.78亿。

图1-罗替高汀贴片中析出的罗替高汀晶体 源于参考文献[1]

外用制剂中活性成分存在形式研究

案例分析

项目背景：

本项目是某凝胶类贴剂，目标是判断自制制剂中活性成分存在形式，同时对比参比制剂与自制制剂中活性成分存在形式是否一致。

项目目标：

研究溶解型外用制剂中活性成分存在形式（溶解或析出）

项目难点：

1、低含量。在外用制剂中活性成分的占比一般比较低（通常≤5%）。而其中存在少量的析晶时，传统方法更加难以检测出来。

2、辅料干扰。在外用制剂中一般会存在其他不溶性辅料，比如二氧化钛等，通过传统的显微镜观察无法区分析出的活性成分与不溶性辅料。

3、热力学不稳定性。外用制剂一般属于一种热力学亚稳定态，对外用制剂进行一定的预处理容易导致预处理过程的存在形式转变，导致测试结果与产品状态不同。

开展思路：

1、拉曼光谱是一种分子振动光谱，拉曼散射反映的是分子的极化率变化。即对非极性键的振动更加灵敏，其与红外光谱是一种互补关系。对于晶态物质而言，由于晶格的对称振动的不同，不同晶型具有不同拉曼位移。当活性成分溶解于辅料中时，晶格不再存在，在辅料分子的影响下，活性成分分子的振动受到一定的影响。其固态信号与溶解后信号可能存在差异，这提供了鉴别溶解和固态API的理论依据。

2、共聚焦显微拉曼光谱仪对样品的测试是一种无损的方式，样品无需前处理。同时由于其共聚焦后的光斑更小，也尽可能的避免一些辅料信号的干扰。其拉曼成像的功能，提供了较大区域内的原辅料分布情况。结合显微镜功能，可以快速定位类似固体颗粒，并通过拉曼鉴别确证固体颗粒的成分。

通过拉曼光谱显微镜目视观察，发现贴剂中存在少量团聚物，但无明显颗粒。技术人员运用拉曼成像结合单点信号采集，发现少量团聚物信号属于辅料，其他团聚物均未检测到固态活性成分信号，表明贴剂中活性成分没有析晶，其研究结果与参比制剂一致。

拉曼光谱技术的优势

拉曼光谱是一种强有力的分析技术，与其它常规分析技术相比，它具有很多优势，主要体现在以下几个方面：

>>丰富的化学/分子分析

拉曼光谱包含的信息非常丰富，通过探测化学键的振动，它可以从分子层面给出样品的化学结构特征。借助于拉曼光谱数据库，拉曼光谱可以用来表征材料的组成，也可快速对未知材料进行定性分析。

>>精准（结晶度、多晶型、相变）

除了一般的材料的鉴定和表征之外，拉曼光谱还可以提供更精细的信息，如结晶度、多晶型、相变、应力、蛋白质二级结构以及氢键等。

>>快速高效

拉曼光谱是一种非常快速的分析方法，数据采集时间相对较短，一般情况下仅需要几秒钟即可得到优质光谱，并且不需要使用有机溶剂，同时样品制备步骤较短或无需制备。

>>无需样品前处理，样品需求量少

拉曼光谱是一种无损技术，并且无需样品制备。因而，它可以用于药物晶型分析，特别是需要保持样品原貌以备继续使用其它技术手段进行分析的样品。相比于其他几种研究方法，拉曼光谱所需的样品数量更少。

>>显微空间分辨率

使用共焦显微拉曼光谱仪，能够在亚微米量级的空间分辨率上实现高灵敏度的显微分析。因此，可以方便的对单个颗粒，或者样品上特定的区域进行分析。显微拉曼光谱保留了以上所述的其它所有优势。

>>适合原位、离体和活体分析

因为拉曼光谱是非接触无损技术，所以特别适合真正的原位分析。它可以用来在反应器皿内监控化学反应，并且不会干扰反应的进行。水对拉曼光谱的影响微弱使得它可以用来进行离体的或者在体的活体分析。

新阳唯康的优势

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术应用于半固体制剂固态表征的企业，配备全国最顶尖的拉曼设备，可实现API占比最低0.05%的鉴定。

同时，新阳唯康拥有庞大的药物辅料数据库，信息全面。未来还将搭建智能化数据检索系统，完善数据挖掘及数据分析能力。通过数据库内的信息搜索比对，能够对未知辅料进行快速精准鉴别，大大加速药物研发进程，为仿制药一致性研究评价保驾护航。

我们专注深耕药物晶型和复杂制剂科学领域，致力于为客户在研发效率、仿制药品质、生产质控及知识产权保护等核心领域创造价值。

参考文献

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