药物晶型研究 | 晶型制备，如何在众多方法中选择最优解？

药物晶型研究是药物研发与质量控制的核心环节，不同晶型在稳定性、溶解度、生物利用度等方面存在显著差异，直接影响药物的疗效与安全性。系统解析药物晶型的制备策略、表征技术及应用，为药物研发与质量控制提供科学参考。

药物晶型的重要性

药物多晶型现象指同一化合物分子以不同方式在固态下排列，形成多种晶体结构。这些差异可能导致：

溶解度差异：通过制备合适的晶型，可以增加药物的溶解度，提高其口服吸收速度和生物利用度。如无定型态的奥拉帕利溶出速率高于晶型A，但稳定性较差。

稳定性问题：合适的晶型可以改善药物的稳定性和储存性能，减少药物的降解和失活。亚稳态晶型可能在储存中自发转晶，引发制剂失效。

专利壁垒：通过晶型制备，可以改变药物的形态和外观，满足不同剂型和用药方式的需求。原研药企业常通过晶型专利延长市场独占期。

因此，晶型研究不仅是科学问题，更是药物开发中的战略需求。

药物晶型制备

药物多晶型按稳定性主要分为稳定型、亚稳型。

稳定型熵值小，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速率低，对于难溶性药物，生物利用度一般较差；无定型则相反，而亚稳型介于两者之间，在特定条件诱导下会向稳定型转变。在不同的固体晶型药物中，各种晶型的重结晶条件应有所不同，如成核方式、生长时间与温度、溶剂系统等，通过有选择性地控制重结晶条件可获得目标的晶型。

表1：不同药物固态形式的优缺点

1、蒸发结晶法

目标药物溶解在不同极性溶剂中（溶剂既可以单一溶剂，或混合溶剂），随着溶剂不断挥发，溶液由饱和状态转变成过饱和的状态，晶核不断形成，溶质缓缓析出。由于溶剂种类、溶液浓度和溶剂挥发速率等条件的不同，因此可能得到不同的晶型。

2、冷却结晶法

降温法适用于药物溶解度对温度变化十分敏感的体系。在一定的起始温度（此温度不宜过高，以防破坏药物化学结构）下将药物溶解，设定程序进行不同速率降温。药物的溶解度随着温度的下降而显著降低，从而达到过饱和状态，溶质进而析出。

反溶剂法也称为沉淀法。反溶剂法需要筛选两个目标溶剂，一个是良溶剂，一个是不良溶剂。这两种溶剂不会发生化学变化，不会分层，溶剂能够相互溶解，且药物在这两种溶剂中的溶解度相差大。

4、 晶浆法

将起始晶型放在新的溶剂（不溶或微溶）中进行悬浮搅拌，由于溶剂体系、搅拌温度、搅拌的时间、速率等条件的不同，因此可能会获得不同的晶型。

（1）研磨转晶法

固体药物在研磨时，在研磨过程中颗粒逐渐变小，表面积不断变大，研磨的局部高温，引起晶体发生错位或边界变形，进而发生晶型转变。

（2）加热转晶法

加热转晶法是对药物进行升温，加热到一定温度后，达到晶型转变的方法。加热法一般适用“假多晶型”，在加热过程中，药物分子失去水或结晶化物引起晶型转变。

（3）升华法

升华法是通过加热使药物汽化，汽化后的药物分子遇冷凝固成固体的方法。药物分子置于蒸发皿中，将蒸发皿顶部用玻璃漏斗盖住，加热蒸发的药物分子遇冷，冷凝成固体。

有机蒸汽吸附法又称气相扩散法。通过有机蒸汽挥发产生诱导作用，诱导晶型转变或者是形成溶剂化物的一种方法。制备出来的晶型放在培养皿中均匀的摊开，然后将培养皿放在装有各种溶剂的罐中的浮动支架上，用氮气作为吹扫气除去罐中的空气，再进行密封；在罐中放入不同溶剂进行诱导，在加热的情况下使其慢慢进行挥发。对不同晶型进行诱导，可能会制得不同的晶型。

喷雾干燥法和冷冻干燥法常用来制备无定型。

（1）喷雾干燥法

喷雾干燥法将含药的溶液分散成细小微粒，微粒与热空气接触，雾化后的溶剂快速挥干，药物分子来不及排列，就会呈现无定型态。

（2）冷冻干燥法

冷冻干燥法利用冰晶升华原理，药液在低温下形成固体，固体不经液化。直接升华溶剂为气体，固体药物来不及有序排列得到无定型态。

8、其它方法

还有其他的重结晶方法比如溶液pH的改变，成盐破盐，反应结晶，高分子诱导（溶剂中加入不同聚合物，一些辅料改变，通过激光诱导法改变成核的速率，进而诱导晶型转变）。例如，降糖药甲磺丁脲中加入痕量金属诱导晶型转变。

多晶型的表征方法

1、X-射线衍射法（X-ray diffraction）

X-射线衍射法是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子结构和晶体结构的测定。

2、热分析法

不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法和热重分析法。

（1）差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）

DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。

（2）热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA）

TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。

3、偏光显微镜法

偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜（又称下偏光镜）和装在镜筒中的分析镜（又称上偏光镜）。两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料（如纤维蛋白、淀粉粒）的结构，具有特殊的鉴定作用。

4、拉曼光谱技术

拉曼光谱技术在药物固态特征分析方面应用广泛，可以用于药物的成盐形式、水合物、晶型、光学异构体等方面的研究，在大多数情况下拉曼光谱对于药物分子的骨架结构、空间排列变化（晶型和结晶度）是很敏感的。一般而言，晶体材料的拉曼光谱拥有尖锐、高强度的拉曼峰，而非晶材料的拉曼峰大多很宽，强度较低。通过拉曼光谱分析速度快，且对药物具有指纹性，可以应用于分子结构研究，因此也可以用于药物辅料的质量控制及现场快检。

2020版《中国药典》在《药品晶型研究及晶型质量控制指导》原则中也加入了拉曼光谱法作为研究方法之一。

5、药物多晶型计算机辅助预测

近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。例如，在固体药物结构已知的前提下，利用人工智能，通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同溶剂、不同温度条件下的最可能生成的晶型。

结语

通过这些方法和技术分析，我们能更好地控制和优化药物晶型，从而提高药物的疗效和安全性。晶型的选择和控制对药物的性质和性能具有重要影响，有助于药物的优化和改良。药物晶型研究不仅对药物开发具有战略意义，也对保障患者健康和推动医药科技进步具有重要作用。未来，随着新技术的不断涌现和应用，药物晶型研究将更加精准和高效，为人类健康事业做出更大贡献。

参考文献:

[1]《中国药典》2020年版；

[2]李宏名, 胡瑞馨, 郑维江, 张娇   奥拉帕利不同晶型的制备、表征与稳定性研究

[3] 周锋, 潘建辉, 孙丹玲, 邓月义   固体药物多晶型的研究进展