药物晶型 | 创新药研发如何制定晶型筛选研究策略？

创新药物研发是一个高投入、长周期、高风险的复杂过程，任何环节的疏漏都可能对药物的上市进程产生重大影响。药物固态研究，包括晶型筛选和选择，是药物开发的关键组成部分。传统上，这一领域专注于寻找结晶形式，如盐和多晶型物。近年来，它已扩展到包括共晶和无定形固态分散体（ASD）筛选，这些形式用于难溶性化合物。不同特性的固态形式可用于克服各种开发挑战，如溶解性、稳定性或可制造性。

在早期开发阶段，筛选工作集中在寻找合适的固态形式，以便快速推进到下一个里程碑。在开发后期，即临床概念验证之后，可以进行全面筛选，以找到所有用于知识产权保护的固态形式，并确定用于商业化的最佳固态形式。

晶型研究策略始终围绕提高溶解度以提高生物利用度、筛选优势晶型以提高化学稳定性、筛选重现性好且质量可控的晶型。最终晶型的确定是基于多方面综合评估平衡的结果，质量可控是最后的底线。药物固态研究贯穿于创新药物研发的整个流程，其重要性不言而喻。

表一 新药研发不同阶段的晶型研究

药物晶型分类及重要性

药物开发中常用的固体形式有哪些类型？最常见的多晶型是同一种分子结晶成不同的晶格——即单组分体系，我们称之为纯多晶型。第二种是不同类型的分子（共形成体，CCF）与活性药物成分 (API) 共结晶。这些是多组分体系。如果是溶剂，我们将该多晶型称为溶剂合物或溶剂化物。由于溶剂的毒性，溶剂合物几乎从未被用作药物。然而，当我们用固态的共形成体代替溶剂时，我们称之为共晶，共晶的使用正变得越来越普遍。

接下来是盐类，由于API和共形成剂的酸碱性，多组分体系中含有离子种类。传统上，为同一种API选择不同的盐形成剂一直是控制固态性质的主要方法，并且至今仍是最常用的方法，盐通常是结晶的。

另一个新兴类别是无定形材料，即非晶体材料。将材料制成无定形可以提高其溶解性，但也会缩短其保质期。为了解决这个问题，无定形API通常在分散体系中进行稳定处理。

图1 多种固体形态可用于开发API [1]

药物多晶型因微观上排列方式不同而具有不同的能量状态，宏观上表现为物化性质（外观，溶解度，熔点，引湿性，稳定性，机械性质等）的差异，进而会影响药物的生物利用度，安全性及有效性。一方面近年来监管层面对晶型研究的要求逐步规范化，如何在申报法规的要求下做好多晶型的研究也尤为重要。另一方面晶型专利是仅次于化合物专利的第二道围墙，原研药企拿它当“盾”，仿制药企也可以拿它当“矛”，矛盾相争结果如何，那就要看谁的研究更“solid”。

图2 多组分晶体的分类[1]

多晶型筛选流程及方法

晶型筛选服务的主要内容：

◆筛选新化学物所有可能的固态形式

结合化合物的特性，采用合适的晶型筛查技术方法（化学的重结晶法、快速溶剂去除法，物理的晶格破坏法等）结合筛查可能存在的多晶型。同一种晶型可在不同条件下出现，相同条件下也可能产生不同的晶型，囊括尽可能多的结晶方式。

◆确定药物开发最适合的固态形式

通过对制备的多种晶型样品利用X射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、热重法等进行表征分析以区分不同晶型。同时通过影响因素的实验研究晶型的稳定性与晶型转变规律，研究不同晶型的溶解性差异等性质。结合晶型稳定性、溶解性、粒径、流动性等，确认新晶型中的最适合开发的固态形式。

◆结晶工艺开发

结晶是从蒸汽、溶液或熔融物中以晶体状态析出固体物质的过程，结晶是制备纯物质的有效方法。结晶产品的质量包括纯度、晶型、粒度等，主要由结晶工艺决定的。结晶溶剂的选择会直接影响晶型、纯度、色泽等。通过对结晶过程进行系统的研究，考察不同的降温速率、搅拌速率及晶种对结晶产品的影响，确定优势晶型的最佳工艺条件，为进一步指导工业生产的放大设计奠定良好的基础。

除此之外，除了常见的结晶方法，我们还会根据所研发化合物的特性，有针对性地选用其他的筛选方法，比如：

◆干燥和滴溶剂研磨法

◆喷雾干燥和冷冻干燥

◆冻干

◆从熔融物结晶

◆压缩

◆超声

◆超临界抗溶剂（SAS）

通过多种方法实现上百种条件下的筛分，尽可能确保晶型筛选的完整性。

晶型系统筛选的流程：

总结

新药研发是一个漫长而充满挑战的过程，多晶型筛选是其中至关重要的一环。筛选的目的是寻找尽可能多的晶型，并进一步确定最适合开发的晶型，若不给予足够关注，亚稳态晶型保留在固体制剂中，可能最终会影响药品质量。采用多种固态分析表征晶型的物理化学性质和综合手段评估优势晶型的性能，筛选出适合生产、生物利用度高、利于制剂的优势药物晶型是最终目的。

只有把每一步每一段路走好，才能顺利到达“上市”终点。Walter McCrone 有句名言“Every compound has different polymorphic forms, and that, in general, the number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound”[2]。晶筛无止境，但药物研发不同阶段的晶型研究是有相对终点的。明确目标，借助合适的工具，科学家可以确定哪种多晶型物最适合他们的应用。

新阳唯康

新阳唯康提供多晶型筛选技术，凭借丰富的晶型筛选经验进行优化调整以高效实现目标。此外，我们的筛选方案也可以根据客户需求进行定制化，通过研究晶型物质状态的稳定性，为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制和药品贮存条件等提供科学依据。

参考文献：

[1]Tang, Candice. "Drug Polymorphism: A Key Consideration for API Development." Life Science Blogs, 4 Feb. 2020, blogs.lifescienceblogs.com/drug-polymorphism-key-consideration-api-development/. Accessed 23 June 2025.

[2] W C McCrone, Polymorphism, Physics and Chemistry of the Organic Solid State, Vol 2, pp. 725–767, New York, Wiley Interscience, 1965