原料药关键属性及其对药品开发的主要影响

原料药的工艺开发与生产理论上与使用该API制成制剂的药物开发过程是两个独立的阶段。在制剂开发前，必须生产稳定且适合的原料药使其可以用作药物开发，因此在制剂开发前，原料药的生产工艺是已经确定的。对于某些制剂而言，在原料药生产过程中，也需要考虑制剂开发中配方设计的因素，以确保在最终制剂开发生产工艺中的最优生产工艺。

原料药生产通常会在最后一步对药物进行重结晶，以提高样品的整体纯度并从原料药加工中去除杂质。除提升纯度外，这个步骤中还需要控制的最重要参数是粒度分布和晶型，这些可以优化药物产品制剂加工中的原料药特性。

结晶是指溶解或熔融状态下的非结晶态分子向结晶态的演变。结晶过程中的关键问题包括晶核的形成、重复单元之间的堆叠以及结晶条件对晶体形状的影响等。从溶液中结晶可以被认为是一个两步过程，第一步是新晶体的相分离或“诞生”，第二步是晶体的长大，这两个过程分别称为成核和晶体生长。不同晶体生长速度和次级核产生的比率将决定颗粒数量和尺寸，从而决定原料药粒度分布。

完成结晶后，可以进一步搅拌以使晶体老化，有时还可以粉碎晶体，例如通过剧烈搅拌。在后续步骤中还可以通过对原料药湿磨和干磨、筛分和微粉化等进行粒度控制。由于会产生大量能量，研磨和微粉化也会导致原料药熔化或部分甚至全部转变为无定型。

通过筛选最佳条件，可以在实验室中快速完成溶解度和成核温度的测定。图1展示了一种结晶实验装置，该装置由四个独立的区域组成，其中温度可以控制在0到100℃之间。

图1：平行结晶仪

粒度对粉末的体积特性也有重要影响，例如堆积密度和振实密度、流动性、内聚力、润湿性等。药物粉末能够自由流入和流出储存容器、压片机和胶囊的料斗填充剂，以达到均匀的片剂或胶囊重量。

晶胞在生长过程中，由于在不同的结晶条件下的优先生长面不相同，所以同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶，如常见的针状结晶、片状结晶、柱状结晶等，通常，结晶的外观形态被称为晶癖。晶体的形态很重要，因为它们可能会影响药物在制剂中辅料混合物中的均匀分布。

图2：同一药物不同晶癖

晶体的形态会影响稳定性、流动性、悬浮性、堆积、密度、压实度等。因此，通过改变药物的晶体习性来优化晶体特性似乎是一种改变药物生物利用度的替代方法。如果晶体形态是均质的，则筛选或筛分原料药以获得均匀的粒径更容易。尽管具有不同晶体形态的药物的整体生物利用度可能没有显著差异，但它可能会影响难溶性药物在溶液或胃肠道介质中溶解的速率。

有充分证据表明，晶癖与粒径对溶解速率有重要影响：暴露于溶剂的表面积越大，颗粒的溶解速率越高。粒径也影响以固体口服剂型配制的强效药物剂量的均匀性。很多制药企业已经考虑使用控制药物结晶的方法来生产具有明确粒度分布的高纯度粉末。特别是产生亚微米大小范围的结晶粒子，以显著增加表面积，提高药物溶解和生物利用度。

多晶型的控制非常重要，因为不同的多晶型具有不同的晶癖结构和理化性质、这些区别会对处方工艺造成影响。因为不同多晶型具有不同的晶格和自由能，这将影响它们的转化关系、稳定性以及制剂工艺中的条件控制等。同时，多晶型对药物最重要的影响是可以改变药物的生物利用度，尤其是当药物API溶解度较差时。

常规用于晶型控制的方法是X射线粉末衍射法、差示扫描量热法 （DSC）、拉曼光谱法，最重要的是PXRD（参见图3）。PXRD是用于晶型鉴别或定量控制最有效的方法。

图3：同一药物不同晶型的PXRD图谱

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