药物共晶技术（一）：开启新药与改良型新药研发的大门

药物共晶技术是一种创新的药物开发策略，它并不改变原有药物的化学结构，而是通过物理方式优化药物的理化性质，如提高溶解性、增强稳定性和改善生物利用度等。这种方法可以发挥协同治疗和减毒增效的作用，有助于解决常规复方药物和联合用药治疗中的一些问题。

共晶药物

低风险、低投入但高回报的新药申报途径

诺欣妥(Entresto) –诺华

诺欣妥(Entresto)是一种由诺华公司开发的心血管药物，用于治疗心力衰竭，其主要成分为LCZ696，这是一种沙库巴曲和缬沙坦钠的药-药共晶。

2015年，FDA和欧盟先后通过快速审评通道批准了诺欣妥的上市，监管分类为First-in-class的一类新药。诺欣妥的突破在于它通过共晶技术改善了药物的生物利用度和疗效，迅速成为市场的领导者。

药物中缬沙坦是已上市药物API，而沙库巴曲则是新API。两种API在同一晶格中形成协同效应，实现了1+1>2的临床作用。诺欣妥中沙库巴曲Sacubitril的口服生物利用度≥60%，缬沙坦Valsartan的口服生物利用度提升50%，并且无明显食物效应。

2019年，诺欣妥为2019年诺华销售额最高的心血管类药物（慢性心力衰竭），为诺华带来了17.3亿美元的净销售额，比2018年增长了68%，这一成就凸显了共晶技术的巨大商业潜力。

据美国食品药品监督管理局（FDA）的指导原则，如果共晶中的APIs已经分别被批准用于治疗，那么共晶产品可能不需要进行新的临床试验。FDA将这种共晶视为已有药物的新剂型，按照新型制剂505(b)(2)申报，而不是完全的新药。

信立泰的沙库巴曲阿利沙坦钠片

沙库巴曲阿利沙坦钠片是一种沙库巴曲和阿利沙坦酯共晶的药物，它在中国药品审评中心（CDE）按照1类新药的要求进行注册申报。从专利信息中可以推测，沙库巴曲阿利沙坦钠片的API-API共晶组分包括两个活性成分：活性成分1是沙库巴曲，而共晶活性成分2是阿利沙坦酯的活性代谢物EXP3174，这是一种新的活性分子。

通过对比代谢物EXP3174与阿利沙坦的结构关系，可以推断出沙库巴曲阿利沙坦钠片与诺欣妥在设计理念上有相似之处。然而，信立泰在药物共晶领域采取了独特的研发路径，成功申报了国产药-药共晶新药，这在国内医药行业中是非常值得学习和借鉴的。

诺欣妥和信立泰的成功研发为药物研发提供了新的思路和方法。根据行业报告，与传统的新药研发的时间与费用相比相比，共晶药物的研发时间可以缩短多达数年，这不仅加快了患者获得新疗法的速度，还显著降低了研发和监管合规的成本。

已上市的部分代表性共晶药物

共晶的优势

共晶技术通过将API与适当的共晶配体（CCF）结合，可以形成共晶，从而改善药物的溶解度、生物利用率、热稳定性和机械性质等关键参数。

约40%已上市药物和90%的新化学实体存在溶解性问题，溶解性导致现有产品的重大临床缺陷。共晶技术对于提高难溶性药物的生物可用性和制剂的稳定性至关重要，自然成为BSC Ⅱ类与Ⅳ类化合物的优选解决方案。

加速药物上市与延长市场独占期：

通过共晶技术改良的药物，因改善了吸收特性，往往能更快通过临床试验，缩短产品上市时间。药物共晶产品的上市为新药的研发提供了一种新的思路，有望缓解目前新药研发费时费力的局面，成为传统药品的可行替代品。

改善药物的理化性质，提高药物的稳定性：

共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质，如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等。共晶能够使药物的固体形态更丰富，尤其是对于无定型、低熔点、非解离或pKa较低的活性药物成分，共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。

降低成本与提升生产效率：

共晶混合物的主要优点之一是两种组分都是结晶形式，稳定性更好，利于制造以及储存。另一个优点是共晶混合物可以通过简单且低成本的方法获得，并且易于放大，降低了生产过程中的损耗，提高了批量生产的效率，从长远看有利于降低生产成本。

共晶制备技术

共晶的制备技术分为溶剂法和无溶剂法两大类，每种方法都有其独特优势与应用场景。溶剂法，如蒸发结晶、冷却结晶和溶析结晶等，以其操作简便和效率高著称，但需谨慎控制以避免溶剂化物的生成。而无溶剂型技术，如研磨法、热熔挤出技术和微波诱导结晶技术，则更符合绿色化工理念，减少了溶剂使用带来的环境负担。

辅料鉴定通常包括对原料药与辅料区分、杂质检测、物理特性确认等方面的检测。目前，常用的辅料鉴定方法包括高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、质谱（MS）以及原子吸收光谱（AAS）等。

技术选择考量

选择合适的共晶制备技术需考虑多方面因素：

API与配体的性质：溶解性、热稳定性、分子间相互作用力。

工艺要求：能耗、成本、放大可行性、生产效率、环保性。

产品特性：晶型、粒度分布、晶体形貌对生物利用度的影响。

共晶筛选

共晶筛选药物共晶研发中的关键环节，它们直接关系到共晶产品的性能、质量和生产效率。

共晶筛选是确定共晶配体（CCF）的候选者是否能和目标API形成共晶体的实验筛选过程。共晶筛选旨在从众多潜在配体和结晶条件下，快速有效地识别出能够与API形成稳定共晶结构的组合。这一过程通常涉及以下几种方法：

悬浮转晶法：

通过在溶液中加入过量的API和配体，利用搅拌过程中的溶解-析出平衡，促进共晶的形成。超声辅助可以加快这一过程，提高筛选效率。

热熔法：

如差示扫描量热法(DSC)，通过分析样品加热过程中的热效应，判断是否有共融现象发生，进而确认共晶形成的可能性。这种方法适用于快速排除不形成共晶的组合，但可能需要后续验证。

研磨法：

包括干法和湿法研磨，通过机械力促进分子间的相互作用，形成共晶。适合初步筛选和小规模制备。

新阳唯康的优势

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术引入药物晶型研究的企业，专注深耕药物晶型科学领域。

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