药物共晶技术（二）：商业化共晶药物，创新与商业化的完美结合发表时间：2024-07-08 09:08 在医药行业，共晶技术已成为一种创新的药物开发策略，它通过改变药物分子的晶体结构来提高药物的稳定性和溶解度。在上一期文章《药物共晶技术（1）：开启新药与改良型新药研发的大门》中讲述了这种创新的药物开发策略的技术优势以及巨大的商业化价值。 世界各地已经有多个共晶药物成功上市，这些成果展示了共晶技术在药品制造中的实际应用效果。一些典型的例子包括Seglentis®（塞来昔布和盐酸曲马多）、Entresto®诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠）以及首个国产共晶药物瑞沁®（脯氨酸恒格列净共晶）。下面让我们来逐一探究这些共晶药物。 商业化的共晶药物 API+API类 Entresto®诺欣妥沙库巴曲缬沙坦钠 诺欣妥(沙库巴曲缬沙坦钠，开发代码LCZ696)是一种包含沙库巴曲和缬沙坦两种活性药物成分（API）的共晶药物。自2015年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准以来，它以其卓越的疗效赢得了全球医疗界的认可。 •沙库巴曲：作为一种脑啡肽酶抑制剂，它能够有效阻断血管紧张素II受体，从而放松血管，降低血压，减轻心脏负担。 •缬沙坦：同样作用于血管紧张素系统，通过抑制血管紧张素II的作用，进一步降低血压，改善心脏功能。
共晶体中的沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学参数几乎同步，达峰时间及其他药代动力学参数相似，这有利于两种成分同时释放，保障药效同步发挥，增强药物疗效。 研究显示，与单独使用缬沙坦相比，诺欣妥中缬沙坦的生物利用度提高了50%,促进药物吸收，提高成本获益。
上图，沙库巴曲缬沙坦共晶体两种成分同时释放，几乎同步达峰 Entresto诺欣妥的开发时间表
自2015年首次获批以来，诺欣妥由诺华制药及其子公司在全球范围内销售，覆盖了包括美国、英国、法国、德国和日本等主要市场。由于其巨大的临床需求，自上市以来取得了显著的销售业绩。 •在2022年，诺欣妥实现了两位数的年增长率，销售收入达到了46亿美元。（如下图所示） •进入2023年，上半年销售额已达29亿美元，较2022年同期增长了超过30%。 诺欣妥的全球药品销售额 （2019年至2022年，单位：百万美元）
自从诺欣妥沙库巴曲缬沙坦钠上市以来，因其独特的固态技术突破而受到业界的广泛关注。作为全球首个上市的多药共晶产品，它不仅为科学研究提供了新的视角，也为制药工业带来了研发的新浪潮，激发了对药物共晶技术研究的新一轮热情。 Seglentis ®塞来昔布与盐酸曲马多 Seglentis®（塞来昔布与盐酸曲马多）是一款创新的药物，它于2021年10月15日获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗那些严重疼痛以至于需要使用阿片类镇痛剂且其他疗法无效的成人患者。这是继诺华公司的诺欣妥®在2015年获批之后，FDA审批的第二种多药共晶药物。 该药物由Mundipharma Research Ltd（位于英国剑桥）和EstevePharmaceuticals, SA（位于西班牙巴塞罗那）共同开发，是首个上市的多药共晶新药。在Seglentis®中，塞来昔布（一种非甾体抗炎药）与盐酸曲马多（一种阿片受体激动剂，同时具有去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制作用）以1:1的摩尔比构成共晶。每个单位剂量的Seglentis®中，含有44毫克的盐酸曲马多和56毫克的塞来昔布。 利用共晶技术，能够有效降低盐酸曲马多达到最高浓度时的血浆药物水平，从而减轻其可能产生的毒理反应和成瘾性风险。同时，通过提高塞来昔布在血液中的峰值浓度，该技术增强了其镇痛功效，使得在最小有效剂量下，能显著缓解急性疼痛。
API+氨基酸类 Steglatro®艾托格列净-L-焦谷氨酸共晶 在2017年12月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由默沙东和辉瑞公司联合开发的SGLT-2 艾托格列净（ertugliflozin）的上市申请。这一批准包括了三种药物：单药Steglatro®以及两种复方药物Steglujan®（包含艾托格列净和西格列汀）和Segluromet®（包含艾托格列净和二甲双胍）。这些药物与运动和饮食调整相结合，旨在改善2型糖尿病患者的血糖控制。 艾托格列净是全球第七个上市的SGLT-2抑制剂，延续了共晶技术在糖尿病治疗领域的应用传统。 艾托格列净在其游离形态下以不稳定的无定型固体存在，具有极低的玻璃化转变温度，且极易吸湿。通过共晶技术的应用，与共晶配体L-焦谷氨酸以1:1的摩尔比结合，显著提高了艾托格列净的稳定性和理化特性，为患者提供了更加稳定有效的治疗方案。
2020年7月，艾托格列净片（商品名：捷诺妥/Steglatro）获得国家药监局批准进口，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 据PDB药物综合数据库显示，艾托格列净片2021年一季度进入样本医院市场，4个季度的销售额分别为3.9万元、28.3万元、113.2万元、264.9万元，全年合计410.2万元。 据米内网数据显示，2022年重点公立医院药物终端销售额约为1800万，增长率为1110.96%。
瑞沁®（脯氨酸恒格列净共晶） 恒瑞医药自主研发的创新型SGLT-2抑制剂，标志着国产创新药物在糖尿病治疗领域迈出的重要步伐。该药物专为改善成人2型糖尿病患者的血糖控制而设计，其独特的药用固体形态采用了共晶技术，这也是国产创新药中首个采用共晶技术获批的药物。 作为新一代SGLT-2抑制剂（SGLT-2i），恒格列净经过结构优化，引入了氟原子和L-脯氨酸基团，显著增强了对受体的选择特异性，从而在疗效和安全性方面展现出更优异的表现。在药代动力学特性上，恒格列净表现出快速起效的特点，平均达峰时间约为1.5小时，并且具有高达94.5%至95.9%的蛋白结合率，保证了药物释放的平稳性。 在SGLT-2受体选择性方面，恒格列净对SGLT-2与SGLT-1受体的选择比达到了1823.53倍，这一高选择性使得药物在作用过程中更加精准。安全性方面，与其他SGLT-2抑制剂相比，恒格列净在肝肾功能不全的患者中显示出更高的安全性，适用于不同程度的肝功能不全患者，以及肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min/1.73m²的肾功能不全患者，为临床提供了更广泛的治疗选择。
据国际糖尿病联盟(IDF)的预测，到2045年，全球糖尿病患者人数将达到7.83亿。而中国，作为全球人口最多的国家，其糖尿病患者数量也将位居全球首位。而Frost&Sullivan的预测，到2024年，我国糖尿病药物市场规模将达到千亿级别，未来十年间预计以10.4%的复合年均增长率增长。 据药融云数据库显示，中国糖尿病化学药/生物药院内销售额由2014年200亿元增长到2021年343亿元，年复合增长率为7.99%。
在2023年第二季度，国产降糖药恒格列净的销售额较第一季度实现了惊人的4308%的增长，呈现出爆炸性的增长势头。
值得一提的是，据恒瑞官网信息，目前恒格列净+瑞格列汀+二甲双胍治疗2型糖尿病的临床III期试验正在进行中。 Suglat®伊格列净L-脯氨酸 Suglat®（伊格列净-L-脯氨酸，Ipragliflozin-L-proline）标志着日本在糖尿病治疗领域的一个重大突破，作为首个在日本获得批准的钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，它被广泛用于治疗和预防包括1型和2型糖尿病在内的胰岛素抗性相关疾病。这一创新药物由安斯泰来（Astellas）、日本寿制药公司（Kotobuki Pharma）以及默克（Merck Sharp & Dohme，MSD）共同开发，并于2014年1月17日得到日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）的上市批准，以Suglat®的名字在日本市场销售。 自那以后，Astellas公司的销售额持续增长，到2016财年达到了95亿日元，尽管市场上有dapagliflozin、canagliflozin、empagliflozin等竞争对手，Suglat®依然保持着30%的市场份额，占据了行业的领先地位。 在药物开发早期，研究人员就发现，伊格列净容易形成水合物，并且在湿热条件下会从无水化合物转变为非化学计量的通道水合物，这导致伊格列净作为原料药时难以保持稳定的质量。由此研发人员设计了共晶筛选实验，他们选择了大约30多种的氨基酸作为共晶形成剂（cofomer），最后发现伊格列净通过与L-脯氨酸以1:1的摩尔比形成共晶，不仅质量稳定、重现性好，而且储存稳定性优异，有效解决了前述问题。此外，该共晶的制备方法简便易行，为药物的质量控制和疗效提供了可靠保障。 Suglat® 是大制药公司用晶体工程理论指导开发的第一个真正意义上的共晶，也是共晶药物的一个完美案例。中性的药物活性成分（伊格列净）和无活性的共晶形成剂（L-脯氨酸），因为游离的伊格列净存在稳定性问题而主动选择晶体工程开发的共晶，而共晶完美的解决了相应问题。
API+多元酸类 Mayzent ®西尼莫德 2019年3月，西尼莫德获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。随后，于2020年5月8日，诺华公司在中国提交的「西尼莫德片」上市申请也得到了国家药监局的批准。西尼莫德是目前全球首个、也是唯一获批用于治疗活动性继发进展型多发性硬化（SPMS）的口服疾病修正治疗药物，及早开始治疗可以有效减缓患者残疾进展和认知能力下降。据诺华报告，西尼莫德（Mayzent）的2021年全球销售额为2.81亿美元，较上年增长65.0%。
Depakote®双丙戊酸钠缓释片 双丙戊酸钠缓释片最初于1983年获得美国食品药品监督管理局（FDA）Lexapro® ESIX - 10® 草酸艾司西酞普兰片的批准，随后在2002年被欧盟批准上市。这是一种抗癫痫药物，同时作为情绪稳定剂在治疗双相情感障碍和神经性疼痛方面具有应用。该药物有时也被归类为抗躁狂药，其作用机制包括增加大脑中γ-氨基丁酸（GABA）的水平，这是一种重要的抑制性神经递质。 双丙戊酸钠缓释片由丙戊酸和丙戊酸钠两种成分组合而成。丙戊酸钠本身具有极强的吸湿性，而丙戊酸在室温下呈液态。通过共晶技术，这两种物质结合成共晶形态，显著降低了丙戊酸钠的吸湿性，并相对于丙戊酸单独存在时，提高了熔点，从而增强了药物的物理稳定性。这一创新的共晶技术应用，不仅改善了药物的储存和使用特性，也为药物制剂领域提供了新的可能性。
Lexapro® ESIX - 10® 草酸艾司西酞普兰片 Lexapro® ESIX - 10® 草酸艾司西酞普兰片是一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），主要用于治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症。它于2002年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并由位于爱尔兰都柏林的艾尔建公司进行销售。该产品在2006年中国获得上市批准，目前国内已有四家企业通过了一致性评价，包括四川科伦、山东京卫、湖南洞庭和浙江华海等公司。《柳叶刀》杂志最近发表的一项突破性的网络荟萃分析显示，艾司西酞普兰、阿戈美拉汀和伏替西汀是最有效且耐受性好的抗抑郁药物之一。 这种药物是艾司西酞普兰与草酸形成的共晶，具有一个中性的草酸分子和一个通过氢键相互作用的草酸盐分子。草酸艾司西酞普兰共晶体的一个代表性产品是ESIX-10，以10毫克的片剂形式在市场上销售，并于2009年获批用于治疗焦虑和抑郁症状。
CAFCIT® Injection Cafcit® 是一种专门为治疗早产儿呼吸暂停症而设计的药物。该药物由柠檬酸和咖啡因形成的共晶组成，其结构通过单晶X射线衍射分析得到详细解析。在这一共晶结构中，柠檬酸的羧酸基团中的氧-氢（O-H）与咖啡因分子中咪唑环的氮（N）原子之间形成了氢键（O-H···N），从而稳定了整个共晶结构。与传统的咖啡因相比，这种共晶结构展现出了更优的溶解性和更低的吸湿性，这些特性使得Cafcit® 成为治疗上述症状的更为理想的药物选择。
Zafatek ®曲格列汀 在2015年3月26日，曲格列汀琥珀酸盐（商品名Zafatek®）获得了日本卫生劳动福利部（MHLW）的批准上市，标志着武田制药推出的第二个DPP-IV抑制剂。它不仅是全球首个超长效DPP-IV抑制剂口服降糖药，而且为II型糖尿病患者提供了每周仅需一次口服治疗的便利，极大地提升了患者的便利性和依从性。与之前上市的需要每日口服一到两次的其他列汀类药物相比，曲格列汀显著优化了用药方案。根据武田公司提供的数据，曲格列汀在上市后的第一个销售季度内，销售额已达到20亿日元。 曲格列汀是一种共晶技术制成的片剂抗糖尿病药物，由活性药物成分（API）曲格列汀和作为共晶配体的琥珀酸共同组成。这种共晶结构使得药物具有更好的物理稳定性和溶解性，从而提高了药效和患者用药的便捷性。
ODOMZO®索尼德吉二磷酸盐 在2015年7月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了索尼德吉二磷酸盐（Sonidegib diphosphate），商标名为ODOMZO®，用于治疗那些手术后或放射治疗后复发，或是不适宜接受手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者。索尼德吉通过阻断Hedgehog信号通路——这是一条在基底细胞癌中特别活跃的分子通道——来抑制或减缓癌细胞的生长，是继第一种药物之后FDA批准的第二种SMO抑制剂。 作为游离形态的索尼德吉是一种弱碱，其pKa值为4.20，水溶性较差，因此口服生物利用度仅为3%。为了提升药物经口给药后的暴露量，开发出了具有改善溶解速率的稳定结晶形态的二磷酸盐版本。 这一创新代表了首次将API的一磷酸盐与磷酸结合，形成药物共晶并成功上市的案例。它向药物研发者展示了一种潜在的新方向，即探索使用无机酸（如磷酸）作为共晶配体的药物共晶工程方法，进而开发出适合药物制造的固体剂型，为药物设计与开发领域带来了新的启示。
共晶药品及其共晶成分
已上市的共晶药物产品涉及多种类型，包括活性药物成分（API）之间的共晶、API与氨基酸的共晶，以及API与多元酸的共晶等。这些创新的共晶形式为药物设计和开发带来了新的视角和研究方向，有望加速改良型和创新型药物的开发进程，从而推动人类健康事业的快速发展。 共晶技术在药物开发领域变得日益重要，它被广泛认为是改善固态药物特性的优选技术。从最初的偶然发现到如今的精心设计，晶体工程学的飞速发展已经使得精确制造共晶成为可能。随着技术的不断进步，我们能够快速且精确地分析共晶结构，而积累的规范性知识和实践为共晶的商业应用提供了坚实的基础。市场的成功案例已经证实了药物共晶的潜力，监管批准和积极的市场反馈也激发了对仿制药中共晶技术的兴趣。预计在未来几年，获批的共晶药物数量将持续增长。 新阳唯康的优势
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