第一行主标题 请输入要描述的内容进行内容补充请输入 - 盐型、晶型筛选 |
共晶开发 共晶优势 ■ 改善药物的物理化学性质,从而达到提高药物的口服生物利用度、稳定性; 共晶在不破坏共价键的基础上显著改善API的理化性质,如熔点、溶解度、渗透性、稳定性、生物利用度和机械性能等。共晶能够使药物的固体形态更丰富,尤其是对于无定形、非解离或PKa较低的活性药物成分,共晶是改变药物固体形态的一种重要手段。
■ 建立知识产权保护,延长API的生命周期都具有很大的潜力;
■ 掩味技术/制剂生产; 共晶在掩蔽药物味道、改善药物压片性能、扩大生产等方面也有不错的应用。 共晶制备方法 主要分为溶液法(溶液挥发法、反应结晶法和冷却结晶法)和研磨法(干法研磨、湿法研磨)两大类
还有一些少见的制备共晶方法,如凝胶法、热熔挤出法、喷雾干燥法、热显微镜法和超临界流体法等。 共晶筛选 共晶筛选是确定共晶形成物(CCF)的候选者是否能和已知的API进行结晶的实验过程。药物共晶筛选的技术方法有很多,常用的有高通量结晶筛选技术、超临界流体增强喷雾技术、溶液法、研磨法等。除此之外,还有基于剑桥晶体结构数据库的筛选法、热力学方法(热台显微筛选法、差示扫描量热法)、混悬液结晶筛选法等。 共晶在不改变原料药化学性质和生物活性的前提下,具有改善药物特性和治疗作用的特殊潜力。这一特性使共晶成为药物开发领域的一个重要分支。通过选择合适的共晶形成物,筛选新的能改善API理化性质的共晶,其固体结构发生了改变,因此可申请专利保护。由于至今还没有方法能准确预测共晶的形成,只能通过反复试验,因此共晶并不存在显而易见性,所有新发现的且未报道过的共晶一般都可获得专利授权。针对共晶的制备、培养、筛选、表征等方面的研究也将会越来越多。 案例Entresto 诺欣妥 沙库巴曲缬沙坦钠,商品名Entresto,由诺华研发,是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂,2015年7月FDA提前6周批准的复方新药。沙库巴曲缬沙坦钠作为两种活性成分组成的新型共晶体药物,共晶结构可使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近,保障两者药效发挥同步一致性。使用共晶的优势在于与独立制剂相比,共晶中缬沙坦的生物利用度更高,剂量相应减少。 诺欣妥为2019年诺华销售额最高的心血管类药物(慢性心力衰竭),净销售额约17.3亿美元,比2018年增长了68%。 药物中Sacubitril的口服生物利用度≥60%,Valsartan的口服生物利用度提升50%,并且无明显食物效应。
已上市的部分代表性共晶药物 |