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粒度/晶癖控制方法开发 原料药粒度可以通过控制药物粉碎的参数或改善结晶工艺来控制,然后在采用干法粒度测定仪或者湿法激光粒度测定仪测定粒度,控制粒度在一个合理的范围内。特别是BCS II、IV类的原料药,由于其溶解性较差,粒度对原料药质量影响较大,应根据具体的开发数据进行评定。 影响晶癖的因素一般有: ■ 过饱和度
■ 冷却速度和搅拌速度
■ 溶剂 ■ 杂质 针对晶癖的研究有助于降低制剂工艺加工难度,确保制剂批次间的性能稳定。 利托那韦Form I(左)和Form II(右)的晶癖 粒度控制方法开发 原料药的粒度也可能会对药物的溶出速率、生物利用度和稳定性产生影响,同时,粒度分布也会影响药物的流动性、总混均匀度、可压性等生产特性,进而影响制剂的安全性、有效性等。在进行药物制剂开发中,粒径是部分固体制剂的关键质量属性。常规粒径检测主要是通过激光粒度仪测定原料药(包含未处理、过筛、粉碎等各类原料药)的粒径,通过测定其不同粒径,随后考察不同粒径的自制制剂对溶出的影响。根据指导原则要求,确定可接受的粒径分布范围,保证中试批次及申报批次的原料药粒径符合要求。 晶癖控制方法开发 由于外界结晶条件的影响,导致某些晶面的优先生长或者对不同晶面生长的抑制,使结晶的分子不能均匀到达不同的结晶面,产生不同的外观形状,即晶癖(Crystal Habit),叫晶习。不同的晶癖,具有不同的流动性以及溶出速率。如利托那韦在不同结晶条件下获取的片状和针状的晶癖,针状晶癖的晶体溶出速率更高,但是流动性更差。药物的晶癖对药物(特别是混悬剂)的稳定性有很大影响,比如对称的圆柱状碳酸钙比不对称的针状碳酸钙微粒的混悬剂稳定,后者静置下沉后易结成饼块,而前者沉降后不结块。 |