【新药晶型】SGLT2新品种！千亿糖尿病新药Bexagliflozin晶型研究

发表时间：2023-10-20 20:30

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今年年初，美国食品和药物管理局（FDA）批准Bexagliflozin（贝格列净，商品名为BRENZAVVY）在饮食和运动的基础上用于改善成年2型糖尿病患者的血糖控制。Bexagliflozin成为自SGLT2“First-in-class”达格列净上市以来的又一重大突破。

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药物介绍

Bexagliflozin

SGLT2抑制剂是一种新型降糖药物，可以通过抑制肾小管上皮细胞SGLT2，增加机体热量消耗，减轻液体潴留并增加尿糖排出。SGLT2抑制剂具有降糖、减重、降压等多重作用，更为重要的是，它对心血管和肾脏具有明确的保护作用。

据统计，全球有超过5亿人患有糖尿病，其中中国是全球糖尿病第一大国，截至2021年，20~79岁的糖尿病患者约1.41亿人。其中，中国人的2型糖尿病发病率非常高，患病率居全球首位。据EvaluatePharma预测，SGLT2抑制剂类药物将凭借132.6亿美元的全球销售额，成为第三大糖尿病治疗药物。

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同类药物简介

Bexagliflozin

目前全球已有多种SGLT2抑制剂上市，包括达格列净、卡格列净、恩格列净、艾托格列净、依格列净、鲁格列净等。国内已经上市了多个SGLT2抑制剂，这些药物包括恩格列净（由勃林格殷格翰和礼来生产）、卡格列净（由强生生产）、达格列净（由阿斯利康生产）和艾托格列净（由默沙东和辉瑞生产）等。

虽然进口药品占主导地位，但卡格列净、恩格列净和达格列净已经有仿制药上市。此外，国内也有一些厂家开发了SGLT2抑制剂，其中包括四环医药（加格列净）、恒瑞医药（恒格列净）和东阳光（荣格列净）等。恒瑞医药的恒格列净片于2021年12月31日获得了批准上市。

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原研公司专利布局

Bexagliflozin

核心专利

泰拉科斯萨伯有限责任公司（简称：TheracosBio制药）最早于2008年8月22日申请了美国公开专利US2009118201（其国内同族专利为CN101790311B），对药物组合物、制备所述化合物的方法、合成中间体，及所述化合物独立地或与其它治疗剂组合使用于治疗受SGLT抑制所影响的疾病及病状的方法进行了保护。随后，他们在2009年8月21日又提交了美国申请US54540009（其中国内同族专利为CN105237502A，但该国内专利被驳回）和US2009054585（现在的WO2010022313），对化合物的制备方法进行了专利保护，这些专利中，制备复合物的方法也被涵盖在内，并且提到该方法中所形成的复合物通常以晶体形式存在。

图：贝格列净化合物

晶型专利

TheracosBio制药公司对贝格列净的晶型、晶型制备方法、药物组合物也进行了专利保护，该专利保护期将持续到2031年6月10日。该晶型具有良好的热稳定性。专利中提到，可以直接由L-脯氨酸复合物7制备得到结晶化合物8，或者从L-脯氨酸复合物7中除去L-脯氨酸以得到无定形的化合物8，随后将其结晶成特定的结晶态8（如下图）。

图：中国专利CN102933592B中公布的晶型制备途径示例

然而，TheracosBio制药公司虽然申请了贝格列净双L-脯氨酸共晶及其制备方法的专利保护，但是该申请在国内并未成功，也意味着其他人可以自由地使用该制备方法制备二脯氨酸共晶固体。但是，根据该专利制备的二脯氨酸共晶固体具有吸湿性高、遇水成油、颗粒形貌不规则的缺陷，研究人员还需要寻找更好的制备方法或者使用其他类型的共晶或组合物来改善产品的性能。

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结语

Bexagliflozin

国内患者作为全球最大的糖尿病患者群体，其2型糖尿病的发病率居高不下，患病率已位于全球之首。随着社会发展和人口老龄化进程的加速，以及生活节奏加快、生活习惯改变等因素的影响，大众的糖尿病患病风险逐渐上升，这也进一步推动了糖尿病用药市场的需求激增。

同时，糖尿病并不仅仅是一种疾病，它常常伴随着其他心脑血管疾病、肾病、眼底病变等多种并发症。这些并发症的存在不仅增加了糖尿病的治疗难度，也使得糖尿病用药市场的需求更加多元化和复杂化。因此，联合用药或新共晶药物的开发和应用也将成为未来糖尿病治疗的重要方向。

对于制药企业来说，如何通过技术创新和研发，开发出更具有市场竞争力和安全性的新型糖尿病药物，以及如何通过联合用药和新共晶药物的开发，提高治疗效果和患者的生活质量，也是未来入局市场的一大突破点。

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