在药品研发中，对于固体制剂的质量控制非常重要。这其中，活性成分的晶型是影响药品稳定性和药效的关键因素之一。今天我们来讨论下在制剂开发中常遇到的一种情况——API为无定型。
已上市药品中，有许多品种的活性成分药用固态形式为无定型，如阿帕他胺、奥拉帕利、恩杂鲁胺、头孢妥仑匹酯、维莫非尼、伊曲康唑等等。那么，当原料药起始为无定型或在制备中转为无定型时，如何评估原料药和制剂在生产及储存过程中的无定型——晶型转变风险？如何对产品质量进行控制呢？
让我们首先通过一个案例来更加深入的了解这个问题。假设我们正在开发一款小分子口服抗癌产品，每片制剂含有5mg的活性成分，API占比为2.5%。在开发过程中，发现活性成分结晶态会转为无定型或其他杂质晶型，而无定型含量及其他杂质晶型含量会对药效产生影响。为了确保药品质量，我们需要对API的晶型转化关系进行研究，评估原料药在制剂生产工艺过程中以及储存过程中晶型转变风险，并制定相应的质量控制措施。
图：化合物不同晶型之间的转化关系
在评估无定型药物的稳定性时，我们需要对不同的药物晶型进行深入研究，特别是对于无定型药物，必须保证药品在制备过程、贮存时固态形式保持不变。必要时，还需要对原料药及制剂中活性成分杂质晶型进行质量控制，如杂质晶型检测限方法开发，杂质晶型定量方法开发等，确保后续批次的质量稳定性。
当制剂中的API为无定型时，我们需要采用更合适的方法来鉴别制剂中活性成分的固态形式。传统的粉末X射线衍射技术（PXRD）对于结晶态的鉴别较为准确，但由于无定型在PXRD中呈弥散峰，没有尖锐的衍射峰，PXRD对于无定型鉴别则存在一定困难，无法直观地判断出制剂中的固态形式。此时我们可以考虑采用拉曼光谱技术。
图：同一无定型PXRD图谱与拉曼图谱
通过多次拉曼单点信号采集优化，可以精准定位到制剂中活性成分的位置，采集到活性成分的信号。此外，拉曼图谱中无定型的信号也有明显的特征峰，可以清晰鉴别不同固态形式之间的差异，同时可以排除辅料的干扰。因此，对于上述案例中的制剂，我们优先采用拉曼光谱技术进行活性成分固态形式鉴别研究。
图：拉曼采集制剂中活性成分扫描成像图
此外，通常制剂中含有多种辅料，如乳糖、微晶纤维素等。当辅料占比较高，使用PXRD方法鉴别时，辅料PXRD信号会掩盖活性成分信号，对制剂中活性成分晶型鉴别产生干扰，也无法鉴别制剂中活性成分的一致性，此时也可以使用拉曼光谱进行鉴别。以上就是关于固体制剂中活性成分为无定型时，研究固态形式一致性的全部内容。希望这些信息能帮助大家更好地理解药物固态形式研究。如果你有其他的意见或想法，欢迎在评论区分享你的看法。参考文献：
[1] Wei N ,Jia L ,Shang Z , et al.Polymorphism of levofloxacin: structure, properties and phase transformation[J].CrystEngComm,2019,
深圳市新阳唯康科技有限公司创立于2015年，总部位于光明区留创园，注册资本4759.6万元，是一家致力于为客户提供国际前沿晶型制剂开发和产业化的国家高新技术企业。
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